La fonction d'un ARN non-codant décodée dans la fibrose pulmonaire idiopathique
Publié par Isabelle le 21/05/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

© Grégoire Savary, Nicolas Pottier, Franck Aguila & Bernard Mari
Les chercheurs ont identifié un locus produisant un long ARN non-codant spécifiquement exprimé dans les myofibroblastes, principales cellules effectrices de la fibrose. Leur étude, publiée dans American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, montre que cibler cet ARN non-codant par diverses stratégies moléculaires dans un modèle in vivo de fibrose pulmonaire (Les pulmonaires sont des plantes de la famille des Boraginacées appartenant au genre Pulmonaria. Elles doivent leur nom au fait que, selon les Romains, leur racine était...) mais également dans les cellules de patients diminue la sévérité de la pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne dans une acception...), suggérant une nouvelle piste thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.).

La fibrose pulmonaire représente une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde (Le mot monde peut désigner :) dont l'incidence ne cesse de croitre dans les pays développés (Les pays développés à économie de marché (PDEM) sont des pays dont la majorité de la population accède à tous ses besoins vitaux ainsi qu'à un certain confort et à l'éducation. Les...). Relativement méconnue, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pathologie chronique irréversible affectant l'interstitium pulmonaire et pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées à l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »), y compris en sciences (« heure solaire »...) actuelle.

Un des facteurs pro-fibrotiques majeurs est le TGF-β, induisant l'apparition de cellules de type "myofibroblastes" à partir de différentes populations de cellules mésenchymateuses présentes dans le poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de l'organisme, et le dioxyde de carbone doit être...) sain. Les myofibroblastes sont des acteurs centraux de la fibrogenèse, ces cellules étant majoritairement responsables de la synthèse excessive des constituants de la matrice extracellulaire à l'origine de la destruction de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) tissulaire. Cibler le TGF-β représente une des stratégies thérapeutiques majeures mais celle-ci n'a pas encore abouti en clinique car elle s'accompagne de très nombreux effets secondaires indésirables, principalement lié au rôle multifonctionnel de ce facteur.

C'est dans ce cadre que les chercheurs ont caractérisé l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui...) des ARN non-codants régulés par le TGF-β dans les fibroblastes pulmonaires. Ils ont ainsi identifié un long ARN non-codant nucléaire (Le terme d'énergie nucléaire recouvre deux sens selon le contexte :), DNM3OS (Dynamin 3 Opposite Strand), qui est uniquement exprimé dans les cellules effectrices pathologiques dans le poumon fibrosé. L'étude de la fonction de cet ARN non-codant a permis de démontrer qu'il produisait trois microARN pro-fibrotiques, appelés "FibromiRs", jouant un rôle d'amplificateur (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de la voie du TGF-β spécifiquement dans ces cellules.

Ils ont alors développé trois stratégies thérapeutiques à base d'oligonucléotides anti-sens permettant i) de détruire le transcrit nucléaire DNM3OS ; ii) de bloquer l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) d'un des 3 FibromiRs jouant un rôle central dans la signalisation du TGF-β ou iii) d'empêcher l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en...) de ce FibromiR avec sa cible majeure. Ces trois stratégies ont été utilisées in vivo chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...), diminuant la sévérité de la fibrose pulmonaire. Les chercheurs ont ensuite collaboré avec des cliniciens de Nice, de Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin...) Nord-Val de Seine et de Giessen en Allemagne et ont validé ces approches sur des cellules isolées à partir de patients atteints de FPI.

Ces travaux suggèrent que ces petites molécules anti-sens pourraient permettre d'inhiber l'activité du TGF-β spécifiquement au niveau des myofibroblastes, représentant une nouvelle piste thérapeutique pour le traitement de la FPI, mais également pour d'autres types de pathologies fibroprolifératives (hépatiques ou rénales).


Figure: (A) L'ARN non-codant DNM3OS est exprimé exclusivement dans les myofibroblastes dans un poumon fibrosé. Une zone fibrosée d'un poumon de souris (carré blanc) est agrandie sur la droite de la figure. Cette zone contient des myofibroblastes exprimant un marqueur caractéristique, l'actine de muscle lisse (en rouge). Seules les cellules exprimant ce marqueur contiennent également un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux...) en blanc (Le blanc est la couleur d'un corps chauffé à environ 5 000 °C (voir l'article Corps noir). C'est la sensation visuelle obtenue avec un...) spécifique pour DNM3OS présent au niveau du noyau des cellules (coloration bleue). (B-D) Les différentes stratégies thérapeutiques utilisées dans un modèle préclinique de fibrose pulmonaire: (B) un oligonucléotide antisens de type "gapmer" induisant la dégradation de DNM3OS dans le noyau par un mécanisme dépendant de la RNAse-H ; (C) un inhibiteur de microARN (LNA-miR-199a-5p) protégeant toutes les cibles de miR-199a-5p ; (D) un oligonucléotide bloquant spécifiquement la fixation de miR-199a-5p sur le transcrit CAV1, protégeant uniquement CAV1 de la dégradation.
© Grégoire Savary, Nicolas Pottier, Franck Aguila & Bernard Mari.


Pour en savoir plus:
The Long Non-Coding RNA DNM3OS is a Reservoir of FibromiRs with Major Functions in Lung Fibroblast Response to TGF-β and Pulmonary Fibrosis.
Savary G, Dewaeles E, Diazzi S, Buscot M, Nottet N, Fassy J, Courcot E, Henaoui IS, Lemaire J, Martis N, Van der Hauwaert C, Pons N, Magnone V, Leroy S, Hofman V, Plantier L, Lebrigand K, Paquet A, Lino Cardenas CL, Vassaux G, Hofman P, Günther A, Crestani B, Wallaert B, Rezzonico R, Brousseau T, Glowacki F, Bellusci S, Perrais M, Broly F, Barbry P, Marquette CH, Cauffiez C, Mari B, Pottier N.
Am J Respir Crit Care Med. 2019 Apr 9. doi: 10.1164/rccm.201807-1237OC. [Epub ahead of print]

Contacts chercheurs:
- Bernard Mari - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un...) de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC) - (CNRS/Université Côte d'Azur)
- Nicolas Pottier -Enseignant-chercheur au Laboratoire IMPECS - (Université de Lille, CHU Lille)
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