Une hélicase à ARN, nouveau coupable dans la déficience intellectuelle
Publié par Isabelle le 03/09/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

© Marianne Bénard
Dans le cadre d'une collaboration internationale, les chercheurs viennent de mettre en lumière un nouveau gène impliqué dans la déficience intellectuelle. Ce gène code une hélicase à ARN de la famille des DEAD-box appelée DDX6. Ces résultats ont été publiés dans la revue The American Journal of Human Genetics.

La déficience intellectuelle (DI) regroupe un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une...) de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une grande hétérogénéité génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les...), avec plus d'un millier de gènes impliqués. Plusieurs de ces gènes codent des protéines liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture de coller sur le support, il est alors plutôt appelé médium.) l'ARN messager et jouant un rôle dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de l'expression des gènes en aval de la transcription.

Dans cette étude, les chercheurs ont identifié des mutations dans le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut...) DDX6 survenues de novo chez cinq enfants présentant une DI associée à des caractéristiques dysmorphiques similaires. Ces mutations entrainent des changements d'acides aminés au sein d'un domaine particulier de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on...) DDX6. Cette protéine est une hélicase nécessaire pour former des granules cytoplasmiques appelés P-bodies, qui contiennent de nombreuses enzymes contrôlant la traduction et la dégradation des ARN messagers. Les chercheurs ont pu montrer que les mutations de DDX6 rendent la protéine incapable de former des P-bodies. Elle perd sa capacité à interagir avec certaines de ses protéines partenaires, LSM14A et 4-ET, elles aussi impliquées dans la formation de P-bodies. L'analyse des ARN messagers (transcriptome) réalisée sur les cellules d'un des patients a aussi révélé un défaut de dégradation des ARN messagers qui évoque celui observé lorsqu'on supprime l'expression de DDX6 dans des cellules cultivées au laboratoire.

Ce n'est pas la première fois qu'une hélicase à ARN est impliquée dans un trouble neurodéveloppemental. Ainsi, le gène DDX3X, localisé sur le chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les...) X, est responsable, quand il est muté, d'une forme de DI avec épilepsie et mouvements anormaux, qui compte parmi les formes monogéniques de DI les plus fréquemment retrouvées chez les filles. Des mutations dans d'autres hélicases de la même famille ou de familles proches (DHX30, DDX59, etc.) ont également été rapportées récemment chez des individus avec DI.

Ces nouveaux résultats mettent en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm...) qu'un disfonctionnement de la protéine DDX6 causé par des anomalies génétiques peut conduire à un trouble du neurodéveloppement avec DI et soulignent le rôle central des régulations post-transcriptionnelles dans le développement du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...).


Figure: Chacune des mutations présentes chez les cinq patients entraine un changement d'acide aminé (en violet)dans une région particulière de la protéine DDX6 (encadrée). Les fibroblastes de patients porteurs de ces mutations ont un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) très faible de P-bodies (flèches jaunes), comparé à ceux d'un individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.). © Marianne Bénard

En savoir plus:

Rare De Novo Missense Variants in RNA Helicase DDX6 Cause Intellectual Disability and Dysmorphic Features and Lead to P-Body Defects and RNA Dysregulation.
Balak C, Benard M, Schaefer E, Iqbal S, Ramsey K, Ernoult-Lange M, Mattioli F, Llaci L, Geoffroy V, Courel M, Naymik M, Bachman KK, Pfundt R, Rump P, Ter Beest J, Wentzensen IM, Monaghan KG, McWalter K, Richholt R, Le Béchec A, Jepsen W, De Both M, Belnap N, Boland A, Piras IS, Deleuze JF, Szelinger S, Dollfus H, Chelly J, Muller J, Campbell A, Lal D, Rangasamy S, Mandel JL, Narayanan V, Huentelman M, Weil D, Piton A.
Am J Hum Genet. 2019 Aug 5. pii: S0002-9297(19)30273-3. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.07.010.

Contacts chercheuses:
Amélie Piton
Enseignante-chercheuse à l'Université de Strasbourg (L’université de Strasbourg (UDS) est une université française située à Strasbourg en Alsace. Son origine remonte à la...) / Laboratoire Génétique et physiopathologie de maladies neurodéveloppementales et épileptogènes, IGBMC (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)

Dominique Weil
Chercheuse CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au Laboratoire de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants...) du développement - IBPS (CNRS / Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon,...) Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) / Inserm)
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