Interférants endocriniens et fibres amyloïdes: une affinité insoupçonnée
Publié par Adrien le 12/10/2016 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire révèle que le perturbateur endocrinien BisPhénol A interagit avec le récepteur de l'hormone androgène, non pas sous sa forme native, mais quand il est sous forme de fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) amyloïdes impliquées dans un nouveau mécanisme d'action de cette protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques....). Cette étude publiée dans la revue PLos One, ouvre une nouvelle piste pour le traitement de certaines formes graves du cancer de la prostate (Le cancer de la prostate est un cancer fréquent touchant la prostate et donc exclusivement l'homme.), et contribue à une meilleure compréhension de la formation des fibres amyloïdes.


Figure: Le récepteur de l'hormone androgène présente un long domaine désordonné, qui peut former des fibres amyloïdes via deux domaines distincts (indiqués en mauve et orange). Le BisPhénol-A et ses dérivés interagissent avec ce domaine désordonné, mais uniquement sous sa forme amyloïde, faisant de cette forme une cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) possible.
© Marc-André Delsuc. IGBMC

Le BisPhenol A, un interférant endocrinien largement présent dans l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques...), perturbe l'action des hormones males (androgènes) et femelles (oestrogènes) chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement...) et dans les écosystèmes. Pour cette raison, il est aujourd'hui banni de nombreuses matières plastiques dans lesquelles il était auparavant largement présent. Des chercheurs écossais avaient montré (Cancer Cell, 2010 ; 17, 535) qu'un dérivé issu de cette molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de...) présente un potentiel pour le traitement des cancers de la prostate (La prostate est une large glande de l'appareil génital masculin. Sa fonction principale est de sécréter et de stocker le liquide séminal, l'un des constituants du sperme.), en particulier dans sa variante la plus agressive pour laquelle il n'existe actuellement pas de traitement. Le mécanisme d'action de cette molécule prometteuse demeurait inconnu.

L'équipe de Marc-André Delsuc et Bruno Kieffer, qui étudie le récepteur androgène à l'IGBMC, apporte une contribution originale à l'élucidation de ce mécanisme. Le récepteur androgène, protéine qui rend possible l'action de l'hormone dans l'organisme humain, présente la particularité unique chez les récepteurs hormonaux dit "nucléaires", d'avoir un long domaine N-terminal "désordonné", c'est à dire sans structure tridimensionnelle unique. Cette propriété rend son étude difficile par les approches classiques de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des...) structurale basées sur la diffraction (La diffraction est le comportement des ondes lorsqu'elles rencontrent un obstacle qui ne leur est pas complètement transparent ; le phénomène peut être interprété par la diffusion d'une onde par les points de l'objet. La...) des rayons X et la microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à l'œil nu, soit par...) électronique et explique l'absence actuelle d'information sur les mécanismes moléculaires impliqués dans ces phénomènes d'interférence (En mécanique ondulatoire, on parle d'interférences lorsque deux ondes de même type se rencontrent et interagissent l'une avec l'autre. Ce phénomène...) endocrinienne.

Des chercheurs de l'équipe avaient montré que ce domaine "désordonné" possède la propriété étonnante de former rapidement et de façon réversible des fibres amyloïdes, via une structure conservée chez tous les vertébrés (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa version moderne exclut les myxines, est considéré comme monophylétique. Il appartient...) (ChemBioChem. 2014 vol. 15, 2370). Du fait de leur accumulation irréversible dans les cellules, de telles fibres sont généralement rencontrées dans le contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de l'analyse...) pathologique d"amyloidoses", maladies neurodégénératrices (Alzeimer), mais aussi maladies des reins, du pancréas (Le pancréas est un organe abdominal, une glande annexée au tube digestif. Il est rétropéritonéal, situé derrière l'estomac, devant et...) (diabète de type 2), ou même de la peau (La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus. Elle joue, entre autres, le rôle d'enveloppe protectrice du corps.) (purpura). Cette découverte suggérait que la formation de fibres amyloïdes pouvait être impliquée dans les mécanismes d'action "naturels" et non-pathologiques du récepteur androgène.

Les chercheurs, en utilisant une approche basée sur le phénomène de Résonance Magnétique Nucléaire (La résonance magnétique nucléaire est une technique de spectroscopie appliquée aux particules ou ensembles de particules atomiques qui ont un spin nucléaire non nul.), montrent maintenant que le BisPhenol A, ainsi que ses dérivés, interagissent de façon spécifique avec les fibres amyloïdes formées par le motif caractéristique du récepteur androgène. La découverte de ce mode d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) inédit ouvre la voie à de nouveaux développements thérapeutiques pour les formes graves de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...) de la prostate, et contribue à une meilleure compréhension du phénomène de formation des fibres amyloïdes en général.
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