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© Gael Barthet
Les connaissances actuelles sur la maladie d'Alzheimer (MA), basées sur la neuropathologie et sur les études génétiques, soutiennent l'hypothèse de la "cascade amyloïde". Cette théorie communément admise postule que la neurodégénérescence dans la MA est causée par l'accumulation anormale de plaques amyloïdes dans le cerveau. Cependant, jusqu'à très récemment, de nombreux essais cliniques fondés sur cette théorie ont échoué à stopper ou même retarder la progression de la maladie d'Alzheimer. Un anticorps anti-amyloïde (Adulhem) a bien été approuvé récemment pour un usage médical, mais son efficacité est controversée. Il existe donc un fort besoin d'hypothèses alternatives pour expliquer la pathologie de la MA et pour concevoir de nouvelles interventions thérapeutiques. Cette étude a permis de dévoiler des caractéristiques neuropathologiques nouvelles soutenant une telle hypothèse alternative.
Une analyse approfondie des différents fragments peptidiques issus de la protéolyse de l'APP (protéine précurseur de l'amyloïde) a révélé que cette dernière était distribuée de manière anormale dans des tranches de cerveaux issus de patients décédés atteints de la MA. La distribution prééminente de l'APP dans le soma des neurones, observée chez les patients témoins disparaît chez les patients atteints de la MA, au profit d'accumulations denses d'APP qui entourent les plaques amyloïdes dites "à noyau dense". Ces caractéristiques sont accentuées chez les patients atteints de formes familiales qui développent précocement la maladie. De manière remarquable, les accumulations d'APP sont enrichies en protéines impliquées dans la libération de neurotransmetteurs, normalement localisées dans les terminaisons présynaptiques, alors qu'elles sont dépourvues de protéines post-synaptiques. Cette observation suggère que ces accumulations résultent de compartiments cellulaires présynaptiques altérés au cours de la pathologie. Les accumulations d'APP sont également enrichies en b- et g-sécrétases, deux protéases responsables du clivage de l'APP en multiples fragments, dont le peptide amyloïde et le fragment N-terminal (APP-Nter) retrouvés au coeur des plaques.
Les scientifiques proposent donc que l'APP contenu dans les accumulations disposées en périphérie des plaques à noyau dense alimente directement ces plaques en peptides amyloïdes et en APP-Nter. En conclusion, l'altération de la distribution de l'APP et son accumulation avec des protéines présynaptiques autour des plaques amyloïdes est une caractéristique histopathologique clé de la MA qui n'avait jamais été caractérisée. Ce travail soutient l'idée que la défaillance présynaptique est une composante physiopathologique importante de la MA.
1- La distribution de la protéine APP est altérée dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les images montrent des sections d'hippocampe humain marquées contre l'APP (marron) (A, C) et des zooms sur la couche neuronale du gyrus denté (B, D). Chez les patients contrôles, l'APP est principalement localisé dans le soma des neurones (A, B). Chez les patients atteints de la MA, l'APP est principalement localisé dans des agrégats en dehors du soma (C, D).
2- Accumulation de l'APP et de protéines présynaptiques autour des plaques amyloïdes. Le panel A) montre un hippocampe humain provenant d'un patient atteint de la MA. Les plaques amyloïdes sont observées en violet (fibrilles amyloïdes) et en rouge (peptide amyloïde). Des accumulations d'APP (vert) sont observables dans leur environnement proche. Un encart montre un zoom avant sur une plaque. Le panel B) montre des accumulations de protéines présynaptiques (orange) autour des plaques amyloïdes (bleu).
© Gael Barthet
Pour en savoir plus:
APP accumulates with presynaptic proteins around amyloid plaques: a role for presynaptic mechanisms in Alzheimer's disease?
Tomàs Jordà-Siquier, Melina Petrel, Vladimir Kouskoff, Una Smailovic, Fabrice Cordelières, Susanne Frykman, Ulrike Müller, Christophe Mulle, Gaël Barthet.
Alzheimer's & Dementia 25 janvier 2022 DOI: 10.1002/alz.12546
Laboratoires:
- Wyss Center for Bio and Neuroengineering - Chemin des Mines 9. 1202 Genève, Suisse.
- Institut interdisciplinaire des neurosciences - IINS (CNRS / Université de Bordeaux) - Université de Bordeaux. 146 Rue Léo Saignat.
33000 Bordeaux, France.
Contacts:
- Gaël Barthet - Directeur des neurosciences au Wyss Center for Bio and Neuroengineering - gael.barthet at wysscenter.ch
- Christophe Mulle - Directeur de recherche CNRS à l'Institut interdisciplinaire des neurosciences - IINS (CNRS / Université de Bordeaux) -
christophe.mulle at u-bordeaux.fr