Un marqueur génétique commun offre un nouvel espoir contre certains types de cancers de l'ovaire et du poumon
Publié par Isabelle le 06/02/2019 à 14:00
Source: Université McGill

Deux articles publiés simultanément dans Nature Communications par des chercheurs de l'Université McGill donnent à penser qu'un médicament utilisé pour traiter le cancer du sein ER positif pourrait être efficace dans le traitement de deux types de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...), l'un rare et l'autre plus courant.

La percée à l'origine de cette voie de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche...) est l'oeuvre du Dr William Foulkes, professeur James McGill aux départements de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal...), d'oncologie et de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) humaine à la Faculté de médecine de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) McGill et généticien médical au Centre universitaire de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) McGill (CUSM). Le Dr Foulkes a découvert en 2014 que le carcinome de l'ovaire à petites cellules de type hypercalcémiant (COPCH), un cancer rare mais très souvent mortel qui touche particulièrement les jeunes femmes, est causé par des mutations du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir...) SMARCA4.

Le défi: exploiter cette anomalie génétique pour mieux traiter les patientes touchées. Le professeur adjoint Sidong Huang, du Département de biochimie de la Faculté de médecine de McGill, auteur principal des deux articles, s'est attelé à la tâche. Après de nombreuses années de formation en génétique fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a...), le Pr Huang s'est joint aux rangs mcgillois dans l'optique (L'optique est la branche de la physique qui traite de la lumière, du rayonnement électromagnétique et de ses relations avec la vision.) de s'attaquer à des problèmes importants en oncologie. "Travailler sur le COPCH me semblait un choix évident, puisqu'il s'agit d'une maladie génétique (Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entrainent un défaut de fonctionnement de cellules...) unique causée par la perte d'un seul gène, SMARCA4", explique celui qui est aussi membre du Centre de recherche sur le cancer Goodman de McGill.

S'est ensuivie une collaboration entre le Pr Huang et le Dr Foulkes, qui se sont également associés au Dr Janusz Rak, professeur à McGill et scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes...) senior à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de recherche du CUSM (IR-CUSM), à la Pre Barbara Vanderhyden de l'Institut de recherche de l'Hôpital (Un hôpital est un lieu destiné à prendre en charge des personnes atteintes de pathologies et des traumatismes trop complexes pour pouvoir être traités...) d'Ottawa et au Dr Sriram Venneti de l'Université du Michigan. Au cours de leurs recherches, le Pr Huang et son étudiant au doctorat (Le doctorat (du latin doctorem, de doctum, supin de docere, enseigner) est généralement le grade universitaire le plus élevé. Le titulaire de...) Yibo Xue, premier auteur des deux articles, ont pu déterminer que le fait de cibler les kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6) exposait une vulnérabilité (En gestion des risques, la vulnérabilité d'une organisation ou d'une zone géographique est le point faible de cette organisation pouvant...) dans les cancers dits SMARCA4-déficients.

"Ces travaux revêtent un grand intérêt clinique car les inhibiteurs des CDK4/6 sont des médicaments utilisés depuis des années, donc très bien connus et au profil d'innocuité bien établi", souligne le Dr Foulkes, qui est aussi directeur du Laboratoire de génétique du cancer de l'Institut Lady Davis de l'Hôpital général juif et chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de...) au Programme de recherche sur le cancer à l'IR-CUSM.

"Dans le cas du COPCH, en particulier, la découverte de l'efficacité potentielle de médicaments existants est très encourageante, puisqu'il s'agit d'un cancer rare peu susceptible de faire l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être désigné par une étiquette verbale. Il est...) d'efforts ciblés de mise au point (Graphie) de médicaments", ajoute le Pr Huang. "Les patientes pourraient aussi bénéficier d'une immunité antitumorale déclenchée par les inhibiteurs des CDK4/6, comme on l'a démontré récemment pour d'autres cancers, en plus de l'action directe d'inhibition tumorale de ces médicaments."

Le cancer du poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de l'organisme,...) non à petites cellules (CPNPC), bien que beaucoup plus courant, est très difficile à traiter. "Nous avons appliqué la démarche employée avec le COPCH au CPNPC et réalisé que dans environ 10 % de ces tumeurs courantes, le gène SMARCA4 fait également défaut", explique Yibo Xue.

Les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) obtenues in vitro sur des cellules cancéreuses humaines et in vivo avec des modèles animaux indiquent que les inhibiteurs des CDK sont efficaces contre les tumeurs SMARCA4-déficientes.

"La grande efficacité de ces médicaments nous a un peu surpris", indique le Dr Foulkes. "Peut-être est-elle due au taux extrêmement faible de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux...) ciblée dans la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.) - juste assez pour maintenir la tumeur en vie (La vie est le nom donné :), mais toujours susceptible à l'inhibition."

"C'est à l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y tel que...) de l'application initiale de cette classe de médicaments contre des cancers du sein, qui expriment souvent des taux élevés de la même protéine", poursuit le Pr Huang. "Nos résultats pourraient donc élargir l'application de ces médicaments."

Le mécanisme d'action exact de ces inhibiteurs dans les différents cancers reste à déterminer avec certitude. Or, signale le Dr Foulkes, cette question relève davantage de la théorie (Le mot théorie vient du mot grec theorein, qui signifie « contempler, observer, examiner ». Dans le langage courant, une théorie est une idée ou une...); tant que les médicaments sont efficaces, l'impact clinique est indéniable.

"La prochaine étape consiste à établir si ces médicaments fonctionnent chez des patientes et des patients atteints d'un COPCH ou d'un CPNPC SMARCA4-déficient, et à identifier d'autres cibles thérapeutiques à inhiber dans ces types de cancer, en combinaison (Une combinaison peut être :) avec les inhibiteurs des CDK4/6, pour surmonter la résistance potentielle", précise le Pr Huang.

"Notre espoir est évidemment d'éradiquer ces cancers, mais tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) indice d'une réponse thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) serait un pas vers l'avant, puisque les traitements actuels pour les femmes souffrant de COPCH sont peu efficaces", conclut le Dr Foulkes.

Nature Communications, Xue, et al. “CDK4/6 inhibitors target SMARCA4-determined cyclin D1 deficiency in hypercalcemic small cell carcinoma of the ovary” doi: 10.1038/s41467-018-06958-9

Nature Communications, Xue, et al. “SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK4/6 inhibition in non-small cell lung cancer” doi: 10.1038/s41467-019-08380-1

Contact: Jason Clement

Agent de communications, Faculté de médecine,Université McGill
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