Des "mini-cerveaux" pour modéliser la démence fronto-temporale

Publié par Isabelle le 02/06/2020 à 13:00
Source: CEA

Des chercheurs du CEA-Jacob en collaboration avec l'école d'ingénieurs Sup'Biotech ont mis au point un outil génétique permettant l'expression à long terme d'une protéine dans des organoïdes cérébraux humains. Ces travaux portent sur la modélisation d'une forme génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) de la démence (La démence (du latin demens) est une réduction acquise des capacités cognitives suffisamment importante pour retentir sur la vie de la personne et entraîner une perte d'autonomie. Les fonctions cérébrales...) fronto-temporale, maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) neurodégénérative ayant un versant (En géomorphologie, un versant est une surface topographique inclinée, située entre des points hauts (pics, crêtes, rebord de plateau, sommet d'un...) tauopathique similaire à la maladie d'Alzheimer.

Les organoïdes cérébraux, ou cérébroïdes, sont constitués d'amas de cellules de plusieurs millimètres issues de cellules souches capables de se différencier et de reproduire la structure de certaines parties d'un cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses...) humain. Ces "mini-cerveaux", obtenus à partir de cellules souches pluripotentes induites (IPS) permettent d'étudier, entre autres, le comportement cellulaire dans le cas de maladies neuro-dégénératives, comme Alzheimer ou Parkinson.

Toutefois, la rigueur des études scientifiques impose l'utilisation d'échantillons comparables les uns avec les autres: les contrôles doivent être isogéniques, c'est-à-dire partageant le même patrimoine génétique. Des chercheurs du CEA-Jacob, en collaboration avec CellTechs (Sup'Biotech), et le laboratoire Gly-CRRET (UPEC), ont ainsi utilisé une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) permettant de développer des organoïdes cérébraux isogéniques (contrôles vs pathologiques) pour l'étude d'une forme génétique de démence fronto-temporale (DFT).

Certaines formes génétiques de DFT sont liées à une mutation du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) codant pour la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) tau, qui s'accumule et forme des inclusions toxiques entraînant la dégradation des neurones. Cette tauopathie est intéressante pour les chercheurs dans la mesure où elle est proche de celle observée dans la maladie d'Alzheimer.

Afin de développer des cérébroïdes humains de DFT tauopathiques, les scientifiques ont génétiquement modifié des cellules souches pluripotentes induites humaines, donc capables de se différencier de différentes manières. Ils ont pour cela utilisé des plasmides (molécules d'ADN distinctes de l'ADN chromosomique) capables de se répliquer et permettant à un transgène de s'exprimer au sein de la cellule. Les équipes ont ainsi créé des organoïdes cérébraux issus de deux lignées de cellules souches isogéniques, l'une surexprimant une forme normale ( Forme normale (bases de données relationnelles) Forme normale (lambda-calcul) En calcul des propositions: formes normales conjonctives et formes normales disjonctives En théorie des langages formels :...) du gène codant pour la protéine tau, l'autre surexprimant la forme mutée (P301S) de ce même gène.

Les auteurs ont montré que l'organoïde reproduisait les premières étapes de la DFT dans un modèle d'étude complexe humain. Cette méthodologie pourra à terme être utilisée pour d'autres pathologies génétiques afin de créer des modèles isogéniques. D'après les chercheurs, cette stratégie est simple à concevoir, polyvalente, et ouvre de nouveaux horizons (Conceptuellement, l’horizon est la limite de ce que l'on peut observer, du fait de sa propre position ou situation. Ce concept simple se décline en physique, philosophie, littérature, et bien...) dans l'utilisation des cellules souches et des organoïdes humains pour la modélisation in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in...), la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et cherchant à restaurer la...) personnalisée et l'expérimentation (L'expérimentation est une méthode scientifique qui consiste à tester par des expériences répétées la validité d'une hypothèse et à obtenir des données quantitatives permettant de l'affiner. Elle est...) de nouvelles thérapeutiques.

Références:
Long Term Gene Expression in Human Induced Pluripotent Stem Cells and Cerebral Organoids to Model a Neurodegenerative Disease | Frontiers in cellular neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des neurones et du...)
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