Des mutations "gain de fonction" d'un canal calcique dans l'atrophie cérébelleuse de l'enfant
Publié par Adrien le 26/06/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Des chercheurs de l'Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier et de l'institut des maladies génétiques Imagine de Paris se sont associés pour identifier et caractériser des gènes responsables de l'atrophie cérébelleuse de l'enfant. Cette étude, publiée le 5 juin dans la revue Brain, identifie comme mécanisme causal de cette pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne dans une...), l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) exacerbée d'un canal calcique de type T.


Figure: Des mutations de novo du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir un gène...) CACNA1G sont responsables d'une encéphalopathie avec atrophie cérébelleuse (flèche orange) entrainant des troubles sévères du développement moteur (Un moteur (du latin mōtor : « celui qui remue ») est un dispositif qui déplace de la matière en apportant de la puissance. Il effectue ce travail à partir d'une...) et cognitif. Ces mutations (A961T et M1531V) sont localisées au niveau du pore du canal calcique Cav3.1 codé par le gène CACNA1G et entrainent une augmentation importante de l'activité du canal (courant Cav3.1).
© Vincent Cantagrel Imagine & Philippe Lory IGF

Le cervelet (Sur le plan anatomique le cervelet se compose de trois parties, le vermis (ou lobe moyen du cervelet) et deux lobes symétriques latéraux. Le cervelet se situe dans la fosse postérieure sous la tente du cervelet et...) est impliqué dans la gestion de l'équilibre et la coordination des mouvements. Ce 'petit cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont...)' joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et...) également un rôle clé dans l'apprentissage (L’apprentissage est l'acquisition de savoir-faire, c'est-à-dire le processus d’acquisition de pratiques, de connaissances, compétences, d'attitudes ou de valeurs culturelles, par l'observation, l'imitation, l'essai, la...) chez l'enfant. Les pathologies du cervelet sont multiples, avec en particulier différentes forme d'ataxies et de troubles cognitifs, et il apparait que le développement incorrect du cervelet est très souvent responsable de ces maladies. Ces pathologies congénitales du cervelet sont souvent associées à des anomalies visibles à l'imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La fabrication se faisait jadis soit à la main, soit par impression...), telle que l'atrophie cérébelleuse, dont les causes sont encore mal connues.

Les généticiens ont criblé une cohorte de 47 patients et identifiés que 35 % d'entre eux présentaient des mutations de novo, c'est-à-dire non héritées. Parmi ces gènes mutés responsables des formes pédiatriques d'atrophie cérébelleuse, beaucoup pointent sur un défaut d'homéostasie et de signalisation calcique. L'étude de quatre patients présentant des mutations de novo dans le gène CACNA1G a permis de définir une nouvelle canalopathie caractérisée par une encéphalopathie très sévère et résultant de mutations potentiellement activatrices. Pour tester cette hypothèse, les électrophysiologistes ont étudié les conséquences fonctionnelles des mutations du gène CACNA1G qui code pour un canal calcique de type T (Cav3.1) exprimé très fortement et très précocement dans le cervelet.

Les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) fonctionnelles sont sans appel: les deux mutations, dont celle retrouvée chez trois patients, provoquent une augmentation significative d'activité du canal calcique. En modélisant l'activité des neurones des noyaux profonds du cervelet, les chercheurs identifient également une augmentation de l'excitabilité de ces neurones. Il existe des inhibiteurs assez sélectifs de ces canaux qu'ils ont utilisé pour montrer qu'il était possible de corriger l'activité aberrante des canaux mutés. Cette étude améliore la compréhension des bases génétiques de l'atrophie cérébelleuse de l'enfant et propose, grâce à l'identification d'un mécanisme causal impliquant un défaut de signalisation calcique, une piste thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) qui pourrait être rapidement évaluée.
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