Un nouveau mécanisme de régulation de l'expression des gènes

Publié par Isabelle le 03/08/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB
Dans cette étude publiée dans la revue Molecular Cell, les scientifiques montrent un nouveau mécanisme de régulation de l'expression des gènes via la modification de l'ARN. En utilisant une combinaison de biologie moléculaire et de bioinformatique, ils démontrent que le complexe enzymatique appelé m6A méthyltransférase (MTC) permet à l'ARN polymérase (Les polymérases (nom tiré de polymère) (EC 2.7.7.6/7/19/48/49) sont des enzymes qui...) II d'accomplir la transcription, et ainsi de contrôler avec précision l'expression des gènes responsables du développement des organismes.


La régulation découverte ici suggère un mécanisme selon lequel le recrutement dépendant de la transcription des composants du complexe m6A exerce une rétroaction positive sur la machinerie de transcription pour favoriser la libération de l'ARN Pol II à partir de l'état de pause. Dans la perte de fonction du m6A MTC, la libération de l'ARN Pol II est ralentie et elle reste accumulée au niveau du promoteur réduisant ainsi la production de transcrits.
© Guillaume (Guillaume est un prénom masculin d'origine germanique. Le nom vient de Wille, volonté et Helm,...) Junion

La transcription est l'un des mécanismes cellulaires les plus importants contrôlant l'expression des gènes eucaryotes. Elle comprend trois étapes différentes et hautement régulées: l'initiation, l'élongation et la terminaison. Suite à l'initiation, l'ARN polymérase II (ARN Pol II) constituée de 10 à 12 sous-unités, rentre dans une étape clé au cours de laquelle elle se bloque et s'accumule en aval du site de démarrage de la transcription. Ce mécanisme de mise en pause de l'ARN Pol II est particulièrement important pour les gènes développementaux ou les voies de signalisation soumises à des stimuli. C'est un point (Graphie) de contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) qui coordonne l'élongation de la transcription ainsi que le traitement des ARNm produits.

Le contrôle de l'étape de pause est lié à l'état de phosphorylation d'un domaine de la partie C-terminal (CTD) de la plus grosse sous-unité de l'ARN Pol II. Ainsi, la phosphorylation de la Serine en position 2 du domaine CTD correspond à la forme d'élongation de l'ARN Pol II. La transition de l'état de pause à l'élongation est critique pour l'expression des gènes chez les métazoaires supérieurs.

Au cours des dernières décennies de nombreux facteurs stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique...) la mise en pause ou au contraire participant à son échappement ont été découverts démontrant la grande complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par...) de cette étape de transition. Dans cette étude, les chercheurs ont constaté que le complexe de méthyl-transférase de la m6A ARN (m6A MTC) régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) directement la libération de l'ARN Pol II de son état de pause. Dans les cellules de drosophile (La drosophile (du grec drosos : la rosée et philos : qui aime) est un insecte...), le complexe est principalement recruté sur les promoteurs des gènes. Ce recrutement est plus important pour les gènes activement transcrits mais également plus fortement soumis à la mise en pause. Cet effet ne s'observe pas chez un mutant du domaine catalytique de la méthyl-transférase Mettl3 (l'une des sous-unités du MTC). De plus, forcer la fixation de la Mettl3 au niveau du promoteur d'un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) est suffisant pour stimuler la libération de l'ARN Pol II du promoteur vers son état de production active des transcrits. En mesurant la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire,...) d'ARN produits en temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...) réel, les auteurs montrent également une diminution globale de la transcription dans des conditions de perte de fonction du m6A MTC.

Une question majeure reste de savoir comment le m6A MTC est recruté sur l'ARNm. Des études récentes ont montré que la majorité des m6A sont installées de manière simultanée au processus de transcription et ce, via certains facteurs de transcription ou de modifications post-traductionnelles des histones mais cette liste n'est pas exhaustive.

Les scientifiques ont utilisé ici un algorithme d'apprentissage automatique (L'apprentissage automatique (machine-learning en anglais) est une discipline scientifique, qui est...) et identifié dans les régions occupées par le m6A MTC un enrichissement de motifs de reconnaissance pour des facteurs favorisant la mise en pause. L'implication de ces facteurs dans le recrutement de m6A MTC au niveau du promoteur a également pu être validée. En outre, les auteurs fournissent des preuves que les composants du complexe m6A interagissent avec une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) chaperone des histones dont on a précédemment montré qu'elle participe à l'initiation et l'élongation de la transcription.

Ensemble, ces résultats soutiennent un modèle selon lequel la méthylation m6A, via le MTC, agit directement sur la machinerie de transcription en favorisant l'échappement de l'ARN Pol II de son état de pause. Cette étude illustre un niveau de régulation encore inconnu de rétroaction positive médiée via l'épitranscriptome afin de promouvoir l'expression de gènes impliqués au cours du développement de la drosophile. Dans le futur, il serait intéressant de savoir si ce type de mécanisme est également présent chez les vertébrés (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa...).

Pour en savoir plus:
m6A RNA methylation regulates promoter proximal pausing of RNA Polymerase II
Akhtar J, RenaudY, AlbrechtS, Ghavi-HelmY, RoignantJY, SiliesM, JunionG.
Molecular Cell 22 juillet 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.023

laboratoire:
Institut GreD (CNRS/Inserm/Université Clermont Auvergne) - 28, Place Henri Dunant. 63000 Clermont Ferrand. France.

Contact:
Guillaume Junion - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) Inserm à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) GreD (CNRS/Inserm/Université Clermont Auvergne) - guillaume.junion at uca (Uca est un genre de crabes de la famille des Ocypodidae. Il regroupe une centaine d'espèces de...).fr
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