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Figure: A gauche: de nombreuses cellules microgliales enflammées (vert) entourant une plaque sénile amyloïde (rouge) dans un cerveau de souris qui développe les symptômes de la maladie d'Alzheimer. A droite: ces mêmes cellules beaucoup moins enflammées et moins nombreuses autour d'une plaque sénile dans un cerveau de souris chez laquelle MT5-MM a été supprimée.
© Santiago Rivera
La maladie d'Alzheimer se caractérise, entre autres, par des pertes de neurones provoquées par des molécules neurotoxiques, les peptides béta-amyloïde. Leur accumulation pendant des années entraine la formation d'amas protéiques dans le cerveau appelés plaques séniles, qui auraient également des effets délétères provoquant un déclin cognitif pouvant aller jusqu'à la démence. Les peptides béta-amyloïdes résultent de la fragmentation dans le cerveau d'une protéine appelée protéine précurseur de l'amyloïde (APP). On sait depuis des décennies que cette fragmentation est contrôlée par des enzymes appelées b-sécrétase et g-sécrétase. Tous les inhibiteurs de ces sécrétases développés par l'industrie pharmaceutique pour diminuer l'accumulation de peptide béta-amyloïde neurotoxique dans le cerveau, se sont soldés à ce jour par des échecs en clinique, et force est de constater que malgré les efforts considérables investis pour traiter la maladie d'Alzheimer, il n'existe aucun médicament palliatif sérieux et aucun traitement curatif.
Kévin Baranger et ses collaborateurs au sein de l'équipe de Santiago Rivera dans le laboratoire NICN à Marseille dirigé par Michel Khrestchatisky, ont découvert que la suppression d'un gène qui code la protéase MT5-MMP diminue drastiquement l'accumulation du peptide béta-amyloïde neurotoxique et la formation des plaques séniles dans le cerveau de souris génétiquement modifiées pour développer les symptômes de la maladie d'Alzheimer. En revanche, l'expression de MT5- MMP, dans des cellules en culture, entraîne une augmentation du peptide béta-amyloïde neurotoxique. L'étude montre que la suppression de MT5-MMP améliore l'activité synaptique, et diminue la neuroinflammation et le déclin cognitif chez les souris, sans effets secondaires visibles. Les chercheurs ont également des preuves que MT5-MMP module le métabolisme de l'APP: en absence de MT5-MMP, l'APP serait moins disponible dans les cellules pour générer le peptide neurotoxique.
Parallèlement à ces travaux, le rôle majeur de MT5-MMP dans la maladie d'Alzheimer vient d'être confirmé par une autre étude publiée récemment (Willem M et al. Nature. 2015 doi: 10.1038/nature14864). Les résultats décrits dans les deux articles suggèrent de manière complémentaire que MT5-MMP représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans la maladie d'Alzheimer.
Ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche très prometteuses, d'une part pour mieux comprendre le fonctionnement de MT5-MMP dans le cerveau, notamment chez l'homme, et d'autre part pour développer de nouveaux agents thérapeutiques susceptibles de contrôler les activités délétères de MT5-MMP, en particulier dans le développement de la maladie d'Alzheimer.