Le récepteur NMDA, une cible inattendue dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire
Publié par Adrien le 20/02/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère due au remodelage des petites artères pulmonaires. Sans traitement spécifique, la survie moyenne est de 2,8 ans. Aujourd'hui, les malades sont traités par des médicaments essentiellement vasodilatateurs qui prolongent l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée de vie moyenne qu'on peut espérer atteindre à un...), mais ne sont pas curatifs. Hors des sentiers battus, et de façon inattendue, l'équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky a identifié le récepteur NMDA (NMDAR), un récepteur au glutamate connu pour jouer un rôle crucial dans la transmission synaptique neuronale, comme nouvel acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue. En plus de l'interprétation proprement dite, un acteur (ou...) du remodelage vasculaire pulmonaire (Les pulmonaires sont des plantes de la famille des Boraginacées appartenant au genre Pulmonaria. Elles doivent leur nom au fait que, selon les Romains, leur racine était censée...) conduisant à l'HTAP, et donc comme cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) vasculaire potentielle. Cette étude a été publiée le 14 Février 2018 dans la revue Circulation.


Figure: Effet d'un antagoniste des NMDARs sur l'inflammation, le remodelage vasculaire et la pression artérielle (La pression artérielle correspond à la pression du sang dans les artères. On parle aussi de tension artérielle, car cette pression...) moyenne (La moyenne est une mesure statistique caractérisant les éléments d'un ensemble de quantités : elle exprime la grandeur qu'auraient chacun des membres de l'ensemble s'ils étaient tous identiques sans changer la...).
Expériences menées dans un modèle expérimental d'HTAP, chez le rat (Le mot « rat » désigne en français, dans le langage vernaculaire certains mammifères rongeurs, le plus souvent du genre Rattus ou au moins de la famille des muridés. Mais certains...). Trois groupes de rats ont été comparés: groupe témoin, groupe exposé à la monocrotaline (MCT, un toxique qui induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force (moteur).) l'HTAP), groupe exposé à la MCT et traité par MK-801 (3 mg/kg/j), un antagoniste connu des NMDARs. Les images représentatives montrent l'effet simultané de MK-801 sur l'inflammation et le remodelage vasculaire pulmonaire. Les mesures montrent que le blocage pharmacologique des NMDARs par MK-801 diminue.
A) l'inflammation évaluée par l'infiltration de l'adventice par les macrophages CD68+,
B) le remodelage vasculaire, évalué par la mesure de l'hypertrophie (L'hypertrophie est le développement trop important d'une partie du corps, d'un organe ou d'un tissu.) médiale des petites artères pulmonaires avec pour conséquence,
C) une normalisation de la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) artérielle pulmonaire moyenne (mPAP, mmHg) (de gauche à droite).
© Sébastien Dumas et Sylvia Cohen-Kaminsky

Imaginez que vous soyez à bout de souffle en permanence, que le moindre geste devient impossible, c'est le cas des patients souffrant d'HTAP. L'obstruction progressive des petites artères pulmonaires conduit à une augmentation de la pression sanguine dans l'artère (Une artère (du grec αρτηρία, artêria) est un vaisseau qui conduit le sang du cœur aux poumons ou aux autres...) pulmonaire, et le coeur droit, qui doit lutter contre cette pression en envoyant le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez...) dans le poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de l'organisme, et le dioxyde de carbone doit être...), commence par s'hypertrophier pour s'adapter et finit par défaillir, entrainant la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez les...) sauf si le patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) peut bénéficier d'une transplantation pulmonaire. Ce remodelage vasculaire pulmonaire met en jeu l'inflammation péri-vasculaire, la dysfonction endothéliale, ainsi que la prolifération incontrôlée et la résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires.

L'idée de cibler les récepteurs NMDA (NMDAR) s'appuie sur leur présence non seulement dans les cellules neuronales et astrocytaires, mais aussi sur leur découverte plus récente dans les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales où ils jouent un rôle dans l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la neuroinflammation. Les NMDAR participent également à la prolifération des cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont émis l'hypothèse selon laquelle, comme dans les cellules cancéreuses, le remodelage vasculaire pulmonaire pourrait être entraîné par la reprogrammation métabolique des cellules vasculaires, augmentant la glutaminolyse et la production de glutamate. Les premières observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude appropriés. Le plaisir procuré...) réalisées sur les poumons explantés de patients souffrant d'HTAP, confirment que le NMDAR et son ligand sont bien dérégulés dans les artères pulmonaires. De plus, une approche originale d'imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La fabrication se faisait...) par spectrométrie de masse (La spectrométrie de masse est une technique d'analyse chimique permettant de détecter et d'identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse monoisotopique. De...) (MSI) montre que le glutamate et son précurseur la glutamine s'accumule dans les vaisseaux pulmonaires. Le NMDAR est surexprimé et suractivé dans les petites artères pulmonaires remodelées.

A partir de ces résultats, l'équipe a montré que les éléments de la communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle, groupale...) que l'animal (communication intra- ou inter- espèces) ou la machine (télécommunications,...) glutamatergique sont présents dans les cellules vasculaires pulmonaires, et que la dérégulation, dans l'HTAP, de voies de signalisation majeures, telles que celles de l'endothéline-1 et du PDGF, module l'axe glutamate/NMDAR dans les cellules vasculaires, déclenchant à la fois la libération de glutamate et la mobilisation du NMDAR à la membrane des cellules musculaires lisses. De plus, la prolifération des cellules musculaires lisses induite in vitro par leur facteur de croissance, le PDGF-BB, est inhibée par un antagoniste du NMDAR, et met en jeu le NMDAR activé (phosphorylé) aux contacts cellule-cellule. L'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un tout », comme...) de ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire,...) indique un couplage réciproque (La réciproque est une relation d'implication.) ("cross-talk") de ces voies de signalisation de l'HTAP et de la voie du NMDAR, et est en accord avec une communication glutamatergique via les NMDAR entre les cellules musculaires lisses en prolifération.

Pour achever la démonstration (En mathématiques, une démonstration permet d'établir une proposition à partir de propositions initiales, ou précédemment démontrées à partir de...), des expériences ont été entreprises in vivo dans deux modèles expérimentaux. 1°) L'inactivation du NMDAR chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de...), ciblée sur les cellules musculaires lisses, atténue le remodelage vasculaire et l'hypertension pulmonaire en réponse à l'hypoxie chronique. 2°) Le blocage pharmacologique du NMDAR par deux antagonistes connus (mémantine et MK-801) dans un modèle expérimental d'HTAP chez le rat, prévient ou réverse l'hypertension pulmonaire, module in vivo 12 paramètres pertinents de l'HTAP (dont la pression artérielle pulmonaire) en agissant sur l'inflammation péri-vasculaire, le remodelage vasculaire et le remodelage cardiaque (et donc sur les 3 systèmes impliqués dans l'HTAP). In vivo, ils diminuent aussi la prolifération cellulaire (marqueur PCNA, proliferating cell nuclear antigen), et lèvent la résistance à l'apoptose (marqueur Survivine), tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en désengageant le NMDAR.

Ces résultats révèlent un dérèglement de l'axe glutamate-NMDAR dans les artères pulmonaires des patients atteints d'HTAP, et identifient le NMDAR vasculaire comme cible pour un traitement anti-remodelage de l'HTAP. A présent, en collaboration avec l'équipe de Mouad Alami (CNRS UMR 8076) et d'Alain Pruvost (CEA-LEMM), les chercheurs mettent au point (Graphie) de nouveaux antagonistes des NMDARs périphériques (c'est à dire ne passant pas la BHE) pour un futur traitement de l'HTAP et un candidat médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue d'établir un diagnostic. Un médicament est...) est attendu pour fin 2018.
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