Une toxine provoque la mort du bacille de la tuberculose par un mécanisme jusqu'alors inconnu

Publié par Adrien le 05/08/2020 à 09:00
Source: CNRS INSB
Pour s'adapter aux stress qu'elles rencontrent dans leur environnement, les bactéries produisent des toxines qui, quand elles ne sont pas neutralisées par des antitoxines selon des mécanismes de type poison-antidote, freinent leur croissance et peuvent même conduire à leur mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des...). Les scientifiques ont découvert une nouvelle toxine (Une toxine est une substance toxique pour un ou plusieurs organismes vivants. Le Petit Larousse de 2009, toutefois, définit la toxine comme une...) produite par le bacille de la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquée par une mycobactérie du complexe tuberculosis correspondant à différents...), Mycobacterium tuberculosis, capable de tuer la bactérie (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le peptidoglycane. Les bactéries...) en bloquant spécifiquement la maturation des ARN de transfert. Jamais décrit auparavant, ce mécanisme d'action d'une toxine bactérienne estpublié dans la revue Science Advances.


Mécanisme d'inhibition de la traduction par la toxine MenT: L'élongation par MenT au niveau de l'extrémité 3'-CCA bloque l'aminoacylation de l'ARN de transfert, inhibant ainsi la traduction et la croissance bactérienne (AaRS: aminoacyl-ARNt synthétase).
© Pierre Genevaux

Les systèmes dits "toxine-antitoxine" (TA) sont très largement représentés au sein des génomes bactériens. Ils sont composés d'une toxine capable de bloquer la croissance bactérienne, et d'une antitoxine qui inhibe l'action de la toxine dans des conditions normales de croissance. Bien que leurs fonctions physiologiques restent mal comprises, il a été suggéré que l'activation (Activation peut faire référence à :) de toxines de systèmes TA pourrait permettre aux bactéries de résister à certaines conditions de stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis...), comme les traitements antibiotiques ou la réponse immunitaire lors d'une infection, en freinant leur croissance.

Il a été également suggéré que certaines toxines pourraient conduire à la mort des bactéries, sous forme de "mort altruiste", lors d'une attaque par des bactériophages, des virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent...) qui infectent les bactéries. Les propriétés antibactériennes remarquables de certaines toxines bactériennes, ainsi que leurs cibles au sein des bactéries, en font des protéines d'intérêt thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) très pertinentes.

La virulence (La virulence désigne le caractère pathogène, nocif et violent d'un micro-organisme (bactérie ou champignon). La virulence d'un pathogène létal est facilement mesurable mais celle des...) du bacille de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, repose largement sur sa capacité à s'adapter aux nombreux stress qu'il rencontre au cours de son cycle infectieux, notamment en entrant dans un état dit de "persistance ( Persistance (statistiques) Persistance (informatique) en peinture : La Persistance de la mémoire (1931) en médecine : la persistance du canal artériel la Persistance rétinienne...)" lui permettant de survivre jusqu'à ce que les conditions deviennent plus favorables à son développement, comme lors de l'affaiblissement du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...) de son hôte. M. tuberculosis a la particularité de posséder un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) très important de systèmes TA (plus de 80), qui pourraient participer à l'établissement de la phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) de persistance chez cette bactérie.

Les travaux, menés en collaboration avec l'Université de Durham (L'université de Durham (en anglais : University of Durham) est une université britannique située à Durham, sur la rivière Wear, et à Stockton-on-Tees en...), ont permis d'identifier une nouvelle toxine, appelée MenT, qui, lorsqu'elle n'est pas neutralisée par son antitoxine MenA, bloque rapidement la croissance M. tuberculosis, conduisant même jusqu'à la mort du bacille quand elle est produite en trop grande quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de choses.). Les chercheurs ont obtenu la structure tridimensionnelle de MenT à une très haute résolution (1,23 Å), et des analyses génétiques et biochimiques ont montré que cette toxine inhibe la synthèse des protéines par un mécanisme entièrement nouveau, impliquant l'inhibition de l'aminoacylation des ARN de transfert.

Les ARN de transfert sont de petits acides nucléiques qui permettent de synthétiser les protéines en enchainant les acides aminés qui les constituent. Pour être fonctionnels, les ARN de transfert doivent au préalable être chargés en acides aminés (réaction d'aminoacylation), chaque ARN de transfert étant spécifique d'un acide aminé (Un acide aminé est une molécule organique possédant un squelette carboné et deux fonctions : une amine (-NH2) et un acide carboxylique...) qu'il apporte dans la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) en cours de synthèse. Les chercheurs ont montré que la toxine MenT rend impossible le chargement (Le mot chargement peut désigner l'action de charger ou son résultat :) des ARN de transfert, en particulier ceux qui portent l'acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique...) aminé sérine, en modifiant l'extrémité acceptrice de l'ARNt.

Ainsi, cette étude identifie un mécanisme jusqu'alors inconnu qui élargit la gamme des activités enzymatiques employées par les toxines bactériennes, découvrant ainsi une nouvelle façon de bloquer la synthèse des protéines et de traiter potentiellement la tuberculose et d'autres infections. En effet, l'activation forcée de MenT, ou la déstabilisation des complexes inactifs entre MenT et son antitoxine MenA, par des petits composés devraient conduire à la mort du bacille, ce qui laisse envisager de nombreuses pistes pour la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique...) de nouveaux médicaments pour lutter contre la tuberculose, maladie infectieuse (Une maladie infectieuse est une maladie provoquée par la transmission d'un micro-organisme : virus, bactérie, parasite, champignon. Les virus...) qui reste encore aujourd'hui la plus meurtrière (Une meurtrière (ou archère, archière, raière ainsi qu’arbalétrière après l'invention de l'arbalète) est une...), avec près de 1,5 millions de décès chaque année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié à la révolution de la Terre autour du Soleil.) dans le monde (Le mot monde peut désigner :).

Pour en savoir plus:
A nucleotidyltransferase toxin inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis through inactivation of tRNA acceptor stems
CaiY, UsherB, Gutierrez C, Tolcan A, Mansour M, Fineran PC, Condon C, Neyrolles O, GenevauxP, BlowerTR.
Science Advances, 29 July 2020. DOI: 10.1126/sciadv.abb6651.

Laboratoire:
Laboratoire de microbiologie (La microbiologie est une sous-discipline de la biologie basée sur l'étude des micro-organismes.) et génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) moléculaires - Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de...) intégrative (CBI) - (CNRS/Université Paul-Sabatier)
118, route (Le mot « route » dérive du latin (via) rupta, littéralement « voie brisée », c'est-à-dire creusée dans la roche, pour ouvrir le chemin.) de Narbonne.
31062 Toulouse cedex 09-France.
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