Immunfluoreszenzfärbung eines Schnitts von menschlichem Glioblastomgewebe. In Rot die PTPRZ1-Marker, in Blau die Zellkerne (Skala: 400 μm).
© Denis Migliorini - UNIGE/HUG
Einem Team der Universität Genf (UNIGE) und des Universitätsspitals Genf (HUG) gelang es, einen spezifischen Marker auf der Oberfläche von Tumorzellen zu identifizieren und Immunzellen zu generieren, die mit einem Antikörper ausgestattet sind, um diese zu zerstören. Darüber hinaus scheinen diese sogenannten "CAR-T-Zellen" fähig zu sein, innerhalb des Tumors auch kranke Zellen ohne dieses Antigen zu erkennen, während sie gesunde Zellen verschonen.
Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift Cancer Immunology Research veröffentlicht wurden, stellen einen ersten Schritt in Richtung der Entwicklung klinischer Studien am Menschen dar.
Glioblastome besitzen biologische Eigenschaften, die sie besonders schwer behandelbar machen. Sie sind in der Lage, eine Mikro-Umgebung zu schaffen, die die Immunabwehr unterdrückt, wodurch sie sich den Standardtherapien entziehen und schnell wiederkehren.
Denis Migliorini, Assistenzprofessor am Departement für Medizin der Medizinischen Fakultät der UNIGE, Inhaber des ISREC-Stiftungslehrstuhls für Hirntumorimmunologie, Mitglied des Centrums für translationale Forschung in der Onkohämatologie (CRTOH) und stellvertretender Oberarzt der Neuroonkologie-Einheit am HUG, ist ein Spezialist für "CAR-T-Zellen", also T-Lymphozyten mit chimärem Antigenrezeptor.
Diese Immuntherapie besteht darin, T-Lymphozyten – Immunzellen – vom Patienten zu entnehmen und sie im Labor genetisch so zu modifizieren, dass sie mit Antikörpern ausgestattet sind, die spezifische Merkmale von Tumorzellen erkennen, um sie dann zurückzuspritzen, damit sie den Tumor gezielt angreifen können.
"Seit mehreren Jahren suchen wir nach Proteinmarkern, die von den Zellen dieser bösartigen Gliome exprimiert werden", erklärt Denis Migliorini. "Einer dieser Marker, PTPRZ1, erwies sich als besonders wichtig: Wir konnten CAR-T-Zellen erzeugen, die Antikörper tragen, die PTPRZ1 anvisieren. Dies war der erste Schritt in Richtung wirksamer CAR-T-Zellen gegen diese Tumore."
mRNA zur maßgeschneiderten Zellherstellung
Die meisten CAR-T-Zellen werden mithilfe von viralen Vektoren erzeugt, einer Technik, die sich bei bestimmten Krankheiten bewährt hat, aber für das Gehirn weniger geeignet ist. "Sie bleiben bei Blutkrebsarten sehr lange vorhanden. Das Gehirn ist jedoch ein empfindliches Organ, und diese Persistenz kann ein Risiko für Toxizität bergen", erklärt Darel Martinez Bedoya, Postdoktorand im Labor von Denis Migliorini und Erstautor dieser Arbeiten.
Die Wissenschaftler führten daher die Boten-RNA des gewünschten Antikörpers in die T-Lymphozyten ein. Die zelluläre Maschinerie produziert dann das richtige Protein, um den Rezeptor herzustellen, der sich auf der Oberfläche des Lymphozyten befindet und das Tumorziel erkennt.
"Diese Technik bietet viele Vorteile. CAR-T-Zellen sind eine flexible Plattform: Sie ermöglichen nämlich zahlreiche Anpassungen an die Spezifitäten und die Entwicklung des Tumors", erläutert Darel Martinez Bedoya.
Wirksamkeit und Sicherheit
Um sicherzustellen, dass die CAR-T-Zellen nur Tumorzellen angreifen, testete das Genfer Team sie zunächst in vitro an gesunden und erkrankten Zellen.
"Wir waren angenehm überrascht festzustellen, dass die CAR-T-Zellen nicht nur keine gesunden Zellen angriffen, sondern auch durch einen Näheffekt in der Lage waren, kranke Zellen ohne den PTPRZ1-Marker zu erkennen und zu bekämpfen", freut sich Denis Migliorini. "In diesem Kontext sind die CAR-T-Zellen wahrscheinlich in der Lage, proinflammatorische Moleküle zu sezernieren, die die Tumorzellen auch ohne das ursprüngliche Antigen zerstören."
Der zweite Schritt bestand darin, die Behandlung in vivo an Mausmodellen des Glioblastoms zu testen. Das Tumorwachstum konnte kontrolliert werden, was die Lebensdauer der Mäuse bemerkenswert verlängerte, ohne Anzeichen von Toxizität. "Wir haben die CAR-T-Zellen direkt in den Tumor injiziert. Dadurch können weniger Zellen verwendet und das Risiko einer peripheren Toxizität stark reduziert werden.
Alle Signale stehen auf Grün, um nun einen ersten klinischen Versuch am Menschen in Erwägung zu ziehen", schließen die Wissenschaftler.