Tinción por inmunofluorescencia de una sección de tejido de glioblastoma humano. En rojo, los marcadores PTPRZ1, y en azul los núcleos celulares (escala: 400 μm).
© Denis Migliorini - UNIGE/HUG
Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha logrado identificar un marcador específico en la superficie de las células tumorales y generar células inmunitarias portadoras de un anticuerpo para destruirlas. Además, estas células, denominadas "CAR-T", parecen ser capaces de atacar, dentro del tumor, las células enfermas que no portan este antígeno, al tiempo que evitan dañar las células sanas.
Estos resultados, publicados en la revista Cancer Immunology Research, constituyen un primer paso hacia el desarrollo de ensayos clínicos en humanos.
Los glioblastomas poseen características biológicas que los hacen particularmente difíciles de tratar. Capaces de inducir un microambiente que limita el ataque del sistema inmunitario, escapan a los tratamientos estándar y se reproducen rápidamente.
Denis Migliorini, profesor asistente en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE, titular de la Cátedra Fundación ISREC en inmunología de tumores cerebrales, miembro del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología (CRTOH) y médico adjunto agregado, responsable de la Unidad de Neuro-oncología de los HUG, es un especialista en células "CAR-T cells", o linfocitos T con receptor antigénico quimérico.
Esta inmunoterapia consiste en extraer linfocitos T — células inmunitarias — del paciente, modificarlos genéticamente en el laboratorio para dotarlos de anticuerpos capaces de detectar elementos específicos de las células tumorales y luego reinyectarlos para que ataquen el tumor de manera selectiva.
"Llevamos varios años tratando de identificar los marcadores proteicos expresados por las células que constituyen estos gliomas malignos", explica Denis Migliorini. "Uno de estos marcadores, PTPRZ1, resultó ser particularmente importante: logramos generar células CAR-T cells portadoras de anticuerpos dirigidos contra PTPRZ1. Este fue un primer paso hacia CAR-T eficaces contra estos tumores."
ARNm para fabricar una célula a medida
La mayoría de las células CAR-T cells se generan utilizando vectores virales, una técnica que ha demostrado ser efectiva en algunas enfermedades, pero poco adecuada para el cerebro. "De hecho, persisten durante mucho tiempo en los cánceres de las células sanguíneas. Sin embargo, el cerebro es un órgano frágil y esta persistencia puede generar un riesgo de toxicidad", explica Darel Martinez Bedoya, postdoctorando en el laboratorio de Denis Migliorini y primer autor de este trabajo.
Los científicos introdujeron entonces en los linfocitos T el ARN mensajero correspondiente al anticuerpo deseado. La maquinaria celular se encarga luego de producir la proteína adecuada para fabricar el receptor que se situará en la superficie del linfocito y reconocerá el objetivo tumoral.
"Esta técnica ofrece numerosas ventajas. Las CAR-T proporcionan una plataforma flexible: de hecho, permiten múltiples adaptaciones según las especificidades y la evolución del tumor", detalla Darel Martinez Bedoya.
Eficacia e inocuidad
Para verificar que las CAR-T solo atacan a las células tumorales, el equipo ginebrino las probó primero in vitro, en células sanas y enfermas.
"Nos llevamos la grata sorpresa de constatar que no solo las CAR-T no atacaban a las células sanas, sino que también eran capaces, por efecto de proximidad, de identificar y combatir células enfermas que no portaban el marcador PTPRZ1", se congratula Denis Migliorini. "En este contexto, las CAR-T probablemente son capaces de secretar moléculas proinflamatorias responsables de la eliminación de las células tumorales, incluso en ausencia del marcador original."
La segunda etapa consistió en probar el tratamiento in vivo con modelos murinos de glioblastoma. El crecimiento tumoral se controló, prolongando la vida de los ratones de manera notable sin signos de toxicidad. "Administramos las CAR-T directamente en el tumor. Esto permite usar menos células y reducir considerablemente el riesgo de toxicidad periférica.
Todas las señales son positivas para considerar ahora un primer ensayo clínico en humanos", concluyen los científicos.