In einem Artikel, der in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, enthüllen Wissenschaftler entscheidende Informationen über den Wirkmechanismus von Mavacamten, einem kürzlich von der FDA zugelassenen therapeutischen Molekül. Diese wegweisende Forschung ebnet den Weg für die Entwicklung einer präzisen Medizin gegen Herzerkrankungen.
HCM sind ein gesundheitliches Problem, das etwa eine von 500 Personen betrifft. Klinisch manifestieren sich diese Krankheiten durch anormale Herzkontraktionen, die langfristig zu Herzinsuffizienzen führen.
"Diese anormalen Kontraktionen sind auf das Vorhandensein von Mutationen zurückzuführen, die in den kontraktilen Muskelfasern namens Myosinen exprimiert sind und als Motor der Pumpe fungieren. Heute wissen wir, dass es mehrere hundert dieser Mutationen gibt, die unterschiedliche molekulare Effekte, aber ähnliche Symptome verursachen." erklärt Dr. Julien Robert-Paganin.
Die derzeit angebotenen Behandlungen basieren auf invasiven chirurgischen Eingriffen, die bis hin zu Herztransplantationen in späten Stadien der Krankheit reichen und erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten haben.
"Angesichts dieser Daten stellt sich die Frage: Ist es möglich, Medikamente zu entwickeln, die die Kontraktionskraft des Herzens durch direkte Modulation der Myosinaktivität korrigieren können?" fährt Anne Houdusse fort.
Zwei Moleküle haben diese Effekte: Omecamtiv Mecarbil, das die Myosinkontraktion aktiviert, und Mavacamten, das diese hemmt. Um zu verstehen, wie diese Moleküle ihre gegensätzlichen Effekte vermitteln, nutzten die Wissenschaftler die Röntgenkristallographie, um die Bindungsstelle auf dem Myosin zu identifizieren.
Die Studie zeigt, dass sich diese beiden Moleküle trotz ihrer gegensätzlichen Effekte auf die Myosinkontraktion genau an derselben Stelle auf der Muskelfaser binden. Ausführliche molekulardynamische Studien zeigen, wie diese beiden Medikamente ihre gegensätzlichen Effekte vermitteln. Da ihr Ziel zwar dasselbe ist, haben die Moleküle jedoch nicht die gleiche Mobilität und Stabilität in der Tasche und interagieren unterschiedlich mit der motorischen Domäne des Myosins, was ihre gegensätzlichen Wirkungen erklärt.
Zusätzlich zur Linderung der Symptome können diese Moleküle auch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Die Verdickung der Herzwand, die die Ursache für Langzeitkomplikationen ist, wird durch die anormale Kontraktionskraft der Herzmuskeln verursacht. Studien haben gezeigt, dass durch die Korrektur dieser Kraft die Wände weniger geschädigt werden, was darauf hindeutet, dass die Einnahme dieser Art von Medikamenten in frühen Stadien der Krankheit das Risiko der Entwicklung von Herzinsuffizienzen verringern kann.
© Julien Robert-Paganin, Daniel Auguin und Anne Houdusse
Im Rahmen dieses Projekts kombinieren die Wissenschaftler weiterhin strukturelle Studien mit der Analyse molekularer Dynamiken, um andere therapeutische Moleküle zu charakterisieren.
"Unser Team vergleicht auch die Wirkungsweise anderer therapeutischer Moleküle. Im Hinblick auf die Entwicklung einer Präzisionsmedizin müssen nun die Wirksamkeit dieser Medikamente für verschiedene Herzerkrankungen getestet werden," erklärt Julien Robert-Paganin.
Sie haben das Ziel, besser zu verstehen, wie die Muskelkontraktion kontrolliert wird, um die Vielfalt der interessanten Moleküle zu erhöhen, die in der Lage sind, die erzeugte Kraft zu modulieren.
"Diese Studie ist ein entscheidender Schritt für unser Verständnis von Modulatoren der Funktion molekularer Motoren. Während Mavacamten nun erstmals Patienten zur Verfügung steht, liefert unsere Forschung unverzichtbare Erkenntnisse, um Ärzte über seinen Wirkmechanismus zu informieren und bessere Ratschläge für zukünftige revolutionäre Behandlungen zu geben, die sich derzeit in Phase 3 der klinischen Studien für Herzerkrankungen befinden," schließt Anne Houdusse.
Referenz:
Omecamtiv mecarbil and Mavacamten target the same myosin pocket despite antagonistic effects in heart contraction
D. Auguin, J. Robert-Paganin, S. Réty, C. Kikuti, A. David, G. Theumer, A. W. Schmidt, H.-J. Knölker, A. Houdusse.
Nature Communications, 7. Juni 2024, https://doi.org/10.1038/s41467-024-47587-9