En un artículo publicado en la revista Nature Communications, los científicos revelan información crucial sobre el modo de acción de Mavacamten, una molécula de interés terapéutico recientemente aprobada por la FDA. Esta investigación de vanguardia abre el camino para el desarrollo de una medicina de precisión contra las enfermedades cardíacas.
Las CHF son un problema de salud pública que afecta aproximadamente a una de cada 500 personas. Desde un punto de vista clínico, estas enfermedades se manifiestan por contracciones anormales del corazón que, con el tiempo, conducen a insuficiencia cardíaca.
"Estas contracciones anormales se deben a la presencia de mutaciones que se expresan en las fibras musculares contráctiles llamadas miosinas, que actúan como el motor de la bomba cardíaca. Sabemos que hoy en día existen varios cientos de estas mutaciones, con efectos moleculares diferentes, pero con síntomas similares." explica el Dr. Julien Robert-Paganin.
Los tratamientos propuestos actualmente se basan en cirugías invasivas, llegando hasta el trasplante cardíaco en las fases avanzadas de la enfermedad, con graves consecuencias para la calidad de vida de los pacientes.
"Una pregunta surge frente a estos datos: ¿es posible desarrollar medicamentos capaces de corregir la fuerza de contracción del corazón modulando directamente la actividad de la miosina?" continúa Anne Houdusse.
Dos moléculas tienen estos efectos: Omecamtiv mecarbil que activa la contracción de las miosinas, y Mavacamten que la inhibe. Para entender cómo estas moléculas median sus efectos opuestos, los científicos utilizaron la cristalografía de rayos X para identificar el sitio de unión en la miosina.
El estudio revela que estas dos moléculas, a pesar de sus efectos inversos en la contracción de la miosina, se unen exactamente en el mismo lugar de la fibra muscular. Estudios avanzados de dinámica molecular muestran cómo estos dos medicamentos median sus efectos opuestos. De hecho, aunque su objetivo es el mismo, las moléculas no tienen la misma movilidad y estabilidad en la cavidad, interactuando de manera diferente con el dominio motor de la miosina, lo que explica sus acciones inversas.
Además de tratar los síntomas, estas moléculas demuestran ser capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad. El engrosamiento de la pared del corazón, que causa complicaciones a largo plazo, se debe a la fuerza anormal de contracción de los músculos cardíacos. Estudios han demostrado que al corregir esta fuerza, las paredes están menos dañadas, sugiriendo que tomar este tipo de medicamento en las fases iniciales de la enfermedad puede disminuir el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca.
© Julien Robert-Paganin, Daniel Auguin y Anne Houdusse
Como continuación de este proyecto, los científicos siguen combinando el estudio estructural con el análisis de dinámicas moleculares para caracterizar otras moléculas terapéuticas.
"Nuestro equipo también compara el modo de acción de otras moléculas de interés terapéutico. Con el objetivo de desarrollar una medicina de precisión, ahora debemos probar la eficacia de estos medicamentos para diversas enfermedades cardíacas" indica Julien Robert-Paganin.
Tienen como objetivo comprender mejor cómo se controla la contracción muscular para diversificar las moléculas de interés capaces de modular la fuerza producida.
"Este estudio es un paso clave en nuestra comprensión de los moduladores de la función de los motores moleculares. Mientras que Mavacamten acaba de estar disponible para los pacientes, nuestra investigación proporciona un conocimiento indispensable para informar a los médicos sobre su modo de acción y asesorar mejor sobre los tratamientos revolucionarios futuros que hoy están en fase clínica 3 para las enfermedades cardíacas." concluye Anne Houdusse.
Referencia:
Omecamtiv mecarbil and Mavacamten target the same myosin pocket despite antagonistic effects in heart contraction
D. Auguin, J. Robert-Paganin, S. Réty, C. Kikuti, A. David, G. Theumer, A. W. Schmidt, H.-J. Knölker, A. Houdusse.
Nature Communications, 7 de junio de 2024, https://doi.org/10.1038/s41467-024-47587-9