La búsqueda de candidatos a medicamentos se basa principalmente en el tamizaje experimental o digital del mayor número posible de moléculas que se considera que pueden tener propiedades terapéuticas. Para un tamizaje experimental, es la cantidad de moléculas disponibles para pruebas biológicas lo que determina el alcance del tamizaje, un alcance que se puede extender a otros sistemas químicos "teóricos" mediante un tamizaje virtual.
El número y el rendimiento terapéutico de las moléculas que pueden pasar con éxito las pruebas biológicas dependen esencialmente del "espacio químico" tamizado: cuanto mayor sea el banco de moléculas en términos de tamaño y diversidad química, mejor será la eficacia del tamizaje.
Científicos del Laboratorio de Innovación Terapéutica (CNRS-Universidad de Estrasburgo) acaban de diseñar inhibidores particularmente eficaces de proteínas de interés terapéutico al tamizar virtualmente espacios químicos teóricos ultra amplios (hasta 5 mil millones de moléculas). El método de tamizaje que han desarrollado les ha permitido por ahora seleccionar quince candidatos a medicamentos cuya síntesis y evaluación biológica han realizado.
Denominado "SpaceDock", este enfoque innovador comienza por la identificación y localización de los sitios activos de la proteína con los cuales los inhibidores podrían interactuar. Para el receptor D3 de la dopamina, así se pudieron seleccionar 135,000 reactivos químicos comerciales capaces de anclarse a este sitio activo.
Estructura de un candidato a medicamento unido a su receptor, generado por inteligencia artificial
© Didier Rognan
Los científicos luego tomaron en cuenta las restricciones topológicas de la estructura tridimensional de la proteína, indicándoles entre estos reactivos cuáles podrían encontrarse lo suficientemente cerca para interactuar y formar nuevas moléculas... Se posibilitan así cientos de miles de millones de aproximaciones de las cuales se puede predecir el resultado siguiendo los procedimientos operativos de 40 reacciones "clásicas" de química orgánica. ¡El banco de tamizaje más grande jamás constituido!
Ultra rápida, selectiva y fiable, este método, publicado en la revista ACS Cent. Sci., permite predecir, sintetizar y luego probar moléculas con fines terapéuticos recurriendo a una gama de sustancias químicas inédita por su tamaño, relevancia y diversidad.
Redactor: CCdM
Referencia:
François Sindt, Anthony Seyller, Merveille Eguida & Didier Rognan.
Diseño de ligandos impulsado por química orgánica basado en la estructura proteica a partir de espacios químicos ultra grandes
ACS Cent. Sci. 2024
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01521