A procura por candidatos a medicamentos baseia-se primordialmente no rastreio experimental ou numérico do maior número possível de moléculas que se acredita terem virtudes terapêuticas. Em um rastreio experimental, é a quantidade de moléculas disponíveis para testes biológicos que determina o escopo do rastreio, um escopo que podemos expandir a outros sistemas químicos "teóricos" através de um rastreio virtual.
O número e as performances terapêuticas das moléculas capazes de passar com sucesso os testes biológicos dependem essencialmente do "espaço químico" pesquisado: quanto maior a biblitoeca de moléculas em termos de tamanho e diversidade química, mais eficiente será o rastreio.
Cientistas do Laboratório de Inovação Terapêutica (CNRS-Universidade de Estrasburgo) acabam de conceber inibidores particularmente eficazes de proteínas de interesse terapêutico ao rastrear virtualmente espaços químicos teóricos ultra-amplos (até 5 bilhões de moléculas). O método de rastreio que desenvolveram permitiu-lhes, por enquanto, apontar quinze candidatos a medicamentos cuja síntese e avaliação biológica foram realizadas.
Chamada "SpaceDock", essa abordagem inovadora começa pela identificação e localização dos sites ativos da proteína com os quais os inibidores poderiam interagir. Para o receptor D3 da dopamina, 135.000 reagentes químicos comerciais capazes de se ancorar a este site ativo puderam ser selecionados.
Estrutura de um candidato a medicamento ligado ao seu receptor, gerado por inteligência artificial
© Didier Rognan
Os cientistas, então, levaram em consideração as restrições topológicas da estrutura tridimensional da proteína, indicando dentre esses reagentes aqueles que poderiam se aproximar suficientemente para interagir e formar novas moléculas... Centenas de bilhões de aproximações são assim possíveis, cujo futuro pode ser previsto seguindo os procedimentos operacionais de 40 reações "clássicas" de química orgânica. A maior biblioteca de rastreio já constituída!
Ultra-rápida, seletiva e confiável, este método, publicado na revista ACS Cent. Sci., permite prever, sintetizar e, em seguida, testar moléculas com vocação terapêutica acessando um leque de substâncias químicas inédito em tamanho, relevância e diversidade
Redator: CCdM
Referência:
François Sindt, Anthony Seyller, Merveille Eguida & Didier Rognan.
Protein Structure-Based Organic Chemistry-Driven Ligand Design from Ultralarge Chemical Spaces
ACS Cent. Sci. 2024
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01521