Deux collaborations internationales, dont celle à laquelle a contribué Anja Böckmann au laboratoire Microbiologie moléculaire et biochimie structurale, ont résolu par RMN du solide, de manière indépendante, la structure tridimensionnelle des fibrilles du peptide amyloïde-bêta. Ce peptide est intimement lié à la maladie d'Alzheimer et les fibrilles formées par la variante 1-42 sont décrites comme les plus dangereuses. Cette structure, publiée dans la revue PNAS, devrait contribuer au décryptage du mécanisme précis de la toxicité du peptide et faciliter le développement de molécules thérapeutiques contre cette maladie dévastatrice.
Figure: Structure du dimère du peptide amyloïde-bêta qui forme, par empilement, les fibrilles qui s'accumulent dans le cerveau de patients souffrant de la maladie d'Alzheimer. Les résidus en blanc sont les acides aminés hydrophobes qui sont organisés à l'intérieur de la fibrille. Les résidus polaires et chargés, en rouge, bleu et vert, se trouvent à la surface. Les deux monomères qui constituent l'unité de base sont montrés en rouge et jaune.
© Anja Böckmann
Au niveau mondial, au moins 60% des maladies neurodégénératives sont liées à la maladie d'Alzheimer, qui cause des souffrances humaines et pèse d'un poids très lourd sur la société. S'il n'y a pas de thérapies efficaces, ni de guérison possible aujourd'hui, c'est entre autres parce qu'une image précise au niveau moléculaire, sur laquelle peuvent se baser des recherches fonctionnelles, faisait défaut. L'amyloïde-bêta s'accumule sous forme de fibrilles dans le cerveau des patients dans des plaques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Des développements récents dans le domaine de la biologie structurale ont rendu possible la détermination de la structure des fibrilles amyloïdes. En effet, si les fibrilles de protéines sont visibles au microscope électronique, il est difficile d'appréhender leur structure au niveau atomique. Les méthodes structurales classiques qui permettent communément de révéler les détails de l'emplacement des atomes, demandent que la molécule soit soluble, ou requièrent des arrangements moléculaires plus ordonnées que ceux présents dans une fibrille, qui est par nature un objet long et flexible.
Seule la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du solide est en situation d'offrir un regard sur ces objets au niveau atomique. Les développements méthodologiques des derniers années permettent aujourd'hui de mesurer par cette méthode un réseau de distances entre les différents atomes qui constituent la fibrille, desquelles peut être déterminée la structure tridimensionnelle à haute résolution, à condition que le nombre de mesures soit élevé.
Ces avancées ont permis à deux groupes de recherche de déterminer, de manière indépendante et presque simultanée, la structure tridimensionnelle des fibrilles de l'amyloïde bêta 1-42: d'un coté, une collaboration impliquant Roland Riek, Beat H. Meier (ETH Zurich), Peter Güntert (Université de Francfort) et Anja Böckmann (CNRS/Université Lyon), et de l'autre, Robert G. Griffin (MIT Cambridge) et Sara Linse (Lund University) et leurs équipes (J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05129).
Le réseau de distances mesurées par RMN du solide qui a été utilisé dans un calcul de triangulation, a permis de reconstituer la structure de la fibrille. La majeure partie du peptide prend la forme d'un double fer à cheval (Figure). Deux molécules se rencontrent dans un plan, et leur empilement forme une longue fibrille. La stabilité de la structure est garantie par des interactions hydrophobes dans le coeur de la fibrille, ainsi que par des liaisons hydrogènes nombreuses qui sont formées de manière parallèle à l'axe de la fibrille.
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