L'ARN polymérase du SARS-CoV2 est-elle son tendon d'Achille ?

Publié par Isabelle le 23/09/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Le SARS-Cov-2, responsable de la maladie COVID19, est un coronavirus dont le matériel génétique est reproduit lors de l'infection par une ARN polymérase extraordinaire, dix fois plus rapide que celle des autres virus, mais beaucoup moins fidèle. Elle produit des erreurs qui, si elles ne sont pas corrigées, peuvent mener à des mutations. En utilisant des médicaments anti-grippaux comme l'Avigan, des chercheurs sont arrivés à lui faire accumuler de nombreuses mutations jusqu'à rendre le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des molécules d'ARN). Il...) non fonctionnel. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.


Image Wikipédia (Wikipédia (prononcé /wi.ki.pe.dja/) est une encyclopédie, multilingue, universelle, librement diffusable, disponible sur le Web et écrite par les internautes grâce à la technologie wiki. Elle a...) - Traduction: Pr Francis Beaudry

Le virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme...) du SARS-CoV2, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) comme son jumeau (Littéralement, le terme jumeau se réfère à tous les individus (ou l'un de ceux-ci) qui ont partagé le même utérus et qui sont nés le même jour. Les triplés...) SARS-CoV1 apparu en 2003, fait partie de la famille des Coronavirus, qui compte sept membres pathogènes pour l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est appelé un garçon, tandis...). Seuls les SARS-CoV1 et 2, et le MERS-CoV sont hautement pathogènes, mais le SARS-CoV2 est le plus contagieux, comme on peut le constater actuellement avec les difficultés pour juguler la pandémie (Une pandémie (du grec ancien πᾶν / pãn (tous) et δῆμος / dễmos (peuple)) est une épidémie touchant une part exceptionnellement importante de la population et...) en cours qui approche le million (Un million (1 000 000) est l'entier naturel qui suit neuf cent quatre-vingt-dix-neuf mille neuf cent quatre-vingt-dix-neuf (999 999) et qui précède un million un...) de morts pour plus de 20 millions de cas.

Les coronavirus sont des virus dont le matériel génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) est de l'ARN, et un génome environ 2 à 3 fois plus grand (~30 kb) que les virus à ARN (Un virus à ARN est un virus qui utilise l'ARN comme matériel génétique, ou bien un virus dont la réplication du génome passe par un...) "classiques" (virus de la Dengue (La dengue (prononcer /dɛ̃g/, « dingue »), anciennement appelée « grippe tropicale », « fièvre rouge» ou « petit...), Grippe (La grippe (ou influenza) est une maladie infectieuse fréquente et contagieuse causée par trois virus à ARN de la famille des Orthomyxoviridae (Myxovirus influenzae A, B et C),...), Ebola, Hépatite C (L’hépatite C est une maladie infectieuse transmissible par le sang et due au virus de l'hépatite C (VHC ou HCV en anglais), qui s’attaque au foie. L'infection se caractérise par une inflammation du foie...), Polio). Ces génomes de coronavirus codent pour de nombreuses protéines, qui leur permettent de se protéger, lutter contre la réponse de la cellule à l'envahisseur, et de se reproduire (répliquer leur ARN).

Une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) centrale dans ce processus de multiplication (La multiplication est l'une des quatre opérations de l'arithmétique élémentaire avec l'addition, la soustraction et la division .) est l'ARN polymérase virale: comme elle n'a pas d'équivalent dans la cellule hôte, c'est une cible très intéressante pour les traitements qui peuvent permettre, comme dans le cas du VIH ou de l'hépatite (L’hépatite (du grec hépar: foie) désigne toute inflammation aiguë ou chronique du foie. Les formes les plus connues étant les formes virales (notées de A à G) et alcoolique. Mais...) C, de contrôler la réplication virale dès l'infection.

Pour certains virus (VIH, VHC, VHB, Herpès (L'herpès est une maladie virale chronique responsable d'éruptions cutanées récidivantes et portée par le virus Herpes simplex. Elle représente également la première cause...), Grippe...), des médicaments ciblant la polymérase virale existent. Ce sont des analogues de nucléosides (les unités de base de la réplication), qui leurrent cette enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et...): une fois intégrés dans l'ARN, ils stoppent la synthèse virale. Mais les coronavirus sont uniques à un titre: leur grand génome a sélectionné au cours de l'évolution, une exonucléase capable de réparer les dégâts causés par le médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou...). Un tel analogue, le Remdesivir, résiste au moins partiellement à cette réparation, mais il est disponible uniquement par voie intraveineuse, et son dosage (En chimie analytique, le dosage est l'action qui consiste à déterminer la quantité d'une substance précise (l'analyte) présente dans une autre ou dans un mélange (la matrice).) semble délicat.

Les scientifiques rapportent la première analyse cinétique (Le mot cinétique fait référence à la vitesse.) et mécanistique détaillée de cette polymérase virale, à l'aide d'un médicament anti-grippe, l'Avigan (Favipiravir, T-705). L'Avigan est un médicament déjà sur le marché, en essai clinique (Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une méthode diagnostique ou d'un...) depuis plusieurs mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) en Russie, Chine, Iran, Inde, Japon et Etats-Unis. Il n'arrête pas la synthèse d'ARN viral, mais plutôt permet la synthèse de génomes viraux altérés génétiquement, ce qui pousse (Pousse est le nom donné à une course automobile illégale à la Réunion.) le virus vers une impasse évolutive et fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a été...)... et produit in fine un effet antiviral (Un antiviral désigne une molécule perturbant le cycle de réplication d'un ou de plusieurs virus, permettant ainsi de ralentir mais rarement d'arrêter une infection virale. C'est avec les vaccins et...) via ce mécanisme "d'erreur catastrophique".

Ce faisant, les chercheurs ont ainsi découvert deux propriétés tout à fait remarquables de l'ARN polymérase du SARS-CoV2: pour pouvoir synthétiser ces très longs génomes, l'ARN polymérase a évolué vers une efficacité catalytique extraordinaire, pouvant atteindre des vitesses de synthèse jusqu'à dix fois supérieures aux autres polymérases virales. En même temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), ce bolide (On appelle bolide, ou météore, la rentrée atmosphérique d'un météoroïde de masse importante, produisant une traînée lumineuse intense...) moléculaire a également évolué vers une capacité de synthèse moins précise: en conditions normales d'infection, la présence de l'exonucléase réparatrice permet de palier à cette imprécision, et de rétablir une copie fidèle du génome.

Ainsi se dessine un nouveau concept dans la conception de médicaments sur la base d'analogues de nucléosides: peut-être vaut-il mieux profiter de cette propriété extraordinaire, leurrer l'enzyme en lui faisant synthétiser du "grand n'importe-quoi génétique", et laisser le virus se "sur-muter" lui-même jusqu'à qu'il en meure... plutôt que d'essayer d'arrêter à la fois la synthèse et la réparation virale.

Plus généralement, l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) de ces capacités de synthèse extraordinaires pose de nombreuses questions sur l'évolution de la taille des génomes des virus à ARN: un complexe réplicatif rapide et multifonctionnel aurait-il permis l'accroissement des capacités d'acquisition de gènes chez ces virus ? La similarité frappante avec des génomes de petits virus à ADN, cette fois, nous suggère que les coronavirus pourraient représenter un modèle d'étude particulièrement intéressant pour comprendre comment les organismes vivants ont basculé, il y a fort longtemps, vers des génomes à... ADN.


Modèle d'action du Favipiravir. © Ashleigh Shannon

Pour en savoir plus:
The Favipiravir antiviral mechanism of action against SARS-CoV-2: Lethal mutagenesis mediated by a fast and permissive viral RNA polymerase complex.
Shannon A, Selisko B, Le N, Huchting J, Touret F, Piorkowski G, Fattorini V, Ferron F, Decroly E, Meier C, Coutard B, Peersen O & Canard (Les canards sont des oiseaux aquatiques au bec caractéristique, domestiqués ou non. Le terme « canard » est un terme générique qui désigne des...) B.
Nature Communications, 17 Sept 2020. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18463-z

Laboratoire:
Architecture et fonctions des macromolécules biologiques (AFMB) - (CNRS/Aix-Marseille Université)
163, avenue (Une avenue est une grande voie urbaine. Elle est en principe plantée d'arbres, et conduit à un monument.) de Luminy, Case 925.
13288 Marseille cedex 09.
France.

Contact:
Bruno Canard - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au centre Architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) et fonctions des macromolécules biologiques (AFMB)
bruno.canard at afmb.univ-mrs.fr
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