Bases moléculaires de l'infection de l'Homme par la grippe aviaire

Publié par Isabelle le 09/09/2020 à 13:00
Source: CEA IRIG

En recourant à une méthode RMN, des chercheurs du CEA IRIG ont révélé les mécanismes moléculaires qui permettent au virus de la grippe aviaire de s'adapter à l'Homme. En mettant au jour les interactions entre la polymérase virale mutée et un facteur de transcription clef dans les cellules hôtes, cette étude permettra d'étudier le mécanisme de contagion (La contagion est le fait de transmettre une maladie de façon directe ou indirecte.) inter-espèce de ces virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la...) et donc d'ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques potentielles.

Le virus de la grippe (La grippe (ou influenza) est une maladie infectieuse fréquente et contagieuse causée par trois virus à ARN de la famille des Orthomyxoviridae (Myxovirus influenzae A, B...) A est annuellement responsable de 3 à 5 millions de cas, entraînant 250 à 500 000 décès. La plupart des souches de grippe évoluent exclusivement chez les oiseaux aquatiques, mais certaines souches aviaires hautement pathogènes (par exemple H5N1, H5N8, H7N9) peuvent infecter l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est appelé un garçon, tandis que...) avec des conséquences mortelles (jusqu'à 60 % de mortalité). Elles constituent une menace de pandémie (Une pandémie (du grec ancien πᾶν / pãn (tous) et δῆμος / dễmos (peuple)) est une épidémie touchant une part exceptionnellement...) pour l'humanité si une transmissibilité interhumaine se développe. Pour que ces virus aviaires puissent se répliquer efficacement dans les cellules de mammifères, il est nécessaire que la polymérase virale s'adapte à l'hôte. On ne sait cependant rien des bases moléculaires de cette adaptation.

On sait depuis de nombreuses années que beaucoup de ces mutants dits adaptatifs sont localisés au niveau des domaines C-terminaux (627-NLS) de la sous-unité PB2 de la polymérase virale. L'un d'eux voit ainsi son acide aminé (Un acide aminé est une molécule organique possédant un squelette carboné et deux fonctions : une amine (-NH2) et un acide carboxylique (-COOH). Les acides aminés sont les...) en position 627, un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire,...) glutamique, se transformer en une lysine (E627 - K627). Il a également été démontré qu'un régulateur de la transcription de l'hôte intégrant un long domaine C-terminal intrinsèquement désordonné est responsable de cette adaptation virale. Curieusement, lorsque l'on compare les régulateurs de la transcription aviaire et humain, ce dernier est plus court de 33 acides aminés. Or, c'est cette région qui limite l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de la polymérase de la grippe aviaire (La grippe aviaire désigne les différentes formes du virus de la grippe qui infecte les oiseaux sauvages et domestiques. La maladie est également...) dans les cellules de mammifères. On ne sait cependant rien des bases moléculaires de cette adaptation, probablement parce que la région 627-NLS et la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par...) hôte sont toutes deux très dynamiques (intrinsèquement désordonnés) et de ce fait ne forment ni structures uniques ni ne se cristallisent.

En utilisant la spectroscopie RMN, les chercheurs de l'Irig ont déterminé les ensembles conformationnels des formes E627 et K627 sous une forme complexée avec les régulateurs de la transcription aviaire et humain. Ils révèlent que le domaine intrinsèquement désordonné du régulateur de la transcription humain se lie de façon transitoire et préférentielle au domaine 627, en utilisant de multiples sites de liaison pour maximiser son affinité. E627 interrompt la polyvalence de l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.), un effet qui est compensé par l'extension des régions impliquées dans l'interaction ainsi que par un motif aviaire unique présent dans le domaine intrinsèquement désordonné (Figure). Il est important de noter que les deux modes de liaison utilisés par les sous-unités PB2 des polymérases adaptées aux humains et aux oiseaux sont impossibles dans l'interaction croisée (Croisée peut désigner :) entre la polymérase aviaire et le régulateur (Le Régulateur est une série de bande dessinée française de science-fiction dans un univers steampunk. L'action se passe après un grand cataclysme écologique dans une cité rongée par la corruption et la...) humain de la transcription. Ceci suggère que cette spécificité moléculaire pourrait être liée à l'adaptation des espèces.


Cette étude fournit un cadre moléculaire pour comprendre les modes de liaison différentiels qui sous-tendent la restriction de la polymérase de la grippe par le régulateur de la transcription chez certaines espèces et permettra d'identifier de nouvelles cibles pour l'inhibition de la grippe.

Notes:

La régulation de la transcription est la phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) du contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de l'expression des gènes agissant au niveau de la transcription de l'ADN. Dans cette étude il s'agit de ANP32A pour la forme aviaire et ANP32A IDD pour la forme humaine.

Les protéines intrinsèquement désordonnées sont dépourvues de structure tridimensionnelle stable et sont fonctionnelles dans leur état désordonné. Leur grande flexibilité leur permet de s'adapter facilement à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois...) de leurs partenaires. Elles sont alors capables de se replier lors d'une interaction.

Références:

Zarco AC, Kalayil S, Maurin D, Salvi N, Delaforge E, Milles S, Jensen MR, Hart DJ, Cusack S and Blackledge M
Molecular basis of host-adaptation interactions between influenza virus polymerase PB2 subunit and ANP32A.
Nature Communications, 2020.
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