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Figure: Rôles régulateurs de hRAD51 sur l'intégration du VIH-1 et stratégies thérapeutiques. hRAD51 exerce une action inhibitrice sur les phases précoces de l'intégration et stimulatrice sur les phases tardives comme le montre la visualisation de la relocalisation nucléaire de hRAD51 suite à l'infection par le virus du SIDA. Parmi les composés chimiques sélectionnés comme modulateurs de l'activité de hRAD51, les inhibiteurs tels que Imatinib, RI-1 et DIDS ou encore des composés naturels issus de la vigne, peuvent ainsi promouvoir l'inhibition de l'intégration médiée par le facteur cellulaire.
© Vincent Parissi
L'intégration du génome viral dans l'ADN de l'hôte est soumise à un contrôle fin durant le ciblage des complexes d'intégration des zones de chromatine favorables et les phases de réparation post-intégration des espaces nucléotidiques encadrant l'élément intégré. L'ensemble des données disponibles suggère que la machinerie cellulaire de réparation de l'ADN participe directement à la stabilité du processus d'infection en agissant au niveau de l'étape d'intégration tout en pouvant jouer un rôle restrictif sur la réplication virale
Au cours d'études précédentes, l'équipe de Vincent Parissi au Laboratoire de Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité à Bordeaux avait développé un modèle cellulaire reproduisant l'intégration d'un ADN viral dans le génome de levures. Ceci avait permis de mettre en évidence une interaction fonctionnelle entre l'intégrase du virus VIH-1 et la protéine humaine hRAD51 impliquée dans la réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue. L'équipe avait également montré que la formation d'un nucléofilament de hRAD51 sur l'ADN viral peut dissocier le complexe d'intégration in vitro. De plus, cette capacité inhibitrice de l'intégration par la protéine humaine hRAD51 pouvait s'exercer dans les cellules infectées par le virus et être stimulée par des modulateurs chimiques de l'activité de la recombinasse, suggérant la possibilité d'utiliser cette propriété dans une stratégie thérapeutique.
Dans le but de valider et développer une telle stratégie anti-VIH et de mieux caractériser les fonctions régulatrices de hRAD51, les chercheurs, au sein d'un consortium comprenant plusieurs laboratoires français (Institut des Sciences de la Vigne et du VIn et Laboratoire de Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité à Bordeaux, Laboratoire de Biologie et de Pharmacologie à Cachan), allemand (Heinrich Pette Institute, Hambourg) et américains (Yale University, Chicago University), ont développé des modèles de souris humanisées infectées par le VIH-1 et mis en place en parallèle un nouveau crible pharmacologique de sélection de molécules chimiques affectant l'activité de hRAD51. Ceci a permis d'identifier plusieurs composés capables de moduler positivement ou négativement l'activité de cette protéine de réparation. Ces composés ont été testés en culture cellulaire et certains d'entre eux présentent des capacités modulatoires de la réplication virale. Il a été mis en outre en évidence un effet régulateur multiple et opposé de hRAD51 sur l'intégration selon le temps de traitement et le moment du cycle réplicatif. Ces travaux ont permis également de démontrer que des cellules présentant un niveau accru d'activité de RAD51 sont moins sensibles à l'infection par le virus.
L'ensemble des molécules sélectionnées pourra être testé dans le modèle murin afin de valider l'approche d'inhibition de la réplication virale par modulation de la réparation de l'ADN. Ces composés constituent également des outils précieux pour étudier précisément les fonctions régulatrices de hRAD51 sur la réplication virale.