Cocktail médicamenteux contre le cancer du sein

Publié par Adrien le 24/11/2020 à 09:00
Source: ASP - Fatéma Dodat
L'identification des différents types de cancers du sein et la validation de traitements hormonaux ciblés offrent aujourd'hui de meilleurs pronostics aux patientes. Néanmoins, les nombreuses récidives et résistances aux traitements ont poussé les chercheurs à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. En 2017, l'une d'elles, qui consiste à combiner les traitements hormonaux existants avec des bloqueurs de molécules clés qui limitent la prolifération cellulaire, a été validée par les autorités de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste...) aux États-Unis et au Canada comme traitement régulier chez les femmes atteintes du cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) du sein hormono-dépendant métastatique. Le vieil adage L'union fait la force prend ici tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) son sens (SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) est un projet scientifique qui a pour but...) dans la lutte contre ce cancer.


Depuis quelques mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps...), Marie-Jeanne sent une boule qui s'épaissit dans son sein droit. Après des consultations auprès de spécialistes et différentes analyses, le verdict tombe: Marie-Jeanne est atteinte du cancer du sein hormono-dépendant*. Un des moyens pour identifier ce cancer repose sur la détection de marqueurs biologiques* présents dans la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de...). Ces marqueurs permettent de dégager des informations cruciales sur le comportement de la tumeur, les traitements à administrer et l'évolution de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...) chez la patiente. Retour sur ce sous-type de cancer et sur les options thérapeutiques pour des patientes comme Marie-Jeanne.

Un cancer hormono-dépendant

Le cancer du sein résulte de la multiplication (La multiplication est l'une des quatre opérations de l'arithmétique élémentaire...) anormale de cellules dans les glandes mammaires, situées dans le sein. Une femme sur huit en développe un au cours de sa vie (La vie est le nom donné :) et il représente la première cause de décès par cancer chez la femme dans le monde (Le mot monde peut désigner :). Cette maladie peut également affecter les hommes, mais le pourcentage (Un pourcentage est une façon d'exprimer une proportion ou une fraction dans un ensemble. Une...) reste inférieur à 1 %[1].

Selon la classification qui repose sur les marqueurs biologiques, trois sous-types de cancer du sein existent. Marie-Jeanne a développé le sous-type dit "hormono-dépendant", dont les marqueurs principaux sont les récepteurs* des oestrogènes* de ce cancer[2]. Ce sous-type est le plus répandu chez les femmes et regroupe, à lui seul, 60 % des cas de cancer du sein. Dans son malheur, Marie-Jeanne est soulagée de faire partie de cette catégorie, pour laquelle les chances de guérison (La guérison est un processus biologique par lequel les cellules du corps se...) sont les meilleures grâce aux traitements existants[3].

Dans les cellules, les oestrogènes se lient à leurs récepteurs de manière spécifique et exercent ainsi leurs fonctions, comme l'activation (Activation peut faire référence à :) de gènes impliqués dans la multiplication cellulaire. Dans le cancer du sein hormono-dépendant, la multiplication des cellules et la croissance de la tumeur dépendent principalement de cette fixation. Lorsqu'un cancer se déclare, la préoccupation première est de bloquer la liaison des oestrogènes à leurs récepteurs pour limiter la prolifération*cellulaire[4].

Les traitements préconisés pour les femmes atteintes de ce cancer vont modifier les taux d'oestrogènes ou bloquer leur action. L'un de ces traitements hormonaux repose sur les antioestrogènes. Deux types d'antioestrogènes sont aujourd'hui commercialisés: les antioestrogènes "partiels" et les antioestrogènes "totaux".

Cibler les oestrogènes

Le tamoxifène est un antioestrogène partiel (Le mot partiel peut être employé comme :) qui cherche à se lier au récepteur à la place des oestrogènes. Ces derniers ont donc moins de chances de s'y lier et le récepteur perd en activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.). S'il agit comme antioestrogène dans le sein, ce médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant...) exerce tout même une activité stimulatrice du récepteur dans certains autres organes, comme l'utérus (L'utérus est un organe participant aux fonctions reproductrices chez les mammifères dont...) - d'où son appellation d'"antioestrogène partiel"[5]. La prise de tamoxifène sur plus de 10 ans a ainsi été associée, chez 2 % des patientes traitées, à un risque accru du cancer de l'endomètre*[6]. Ce médicament, accepté par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1977, est utilisé en première ligne de traitement dans ce sous-type de cancer en raison de bénéfices thérapeutiques avérés. Après cinq ans de prise de tamoxifène, de manière indépendante à l'âge, une diminution du taux de décès de 31 % chez les patientes présentant ce sous-type et un risque plus faible que la tumeur migre ailleurs dans le corps sont observés.

Les antioestrogènes totaux ont, quant à eux, un mode d'action différent: ils bloquent l'action des récepteurs des oestrogènes en entraînant leur dégradation et ils ne stimulent pas le récepteur à d'autres endroits dans le corps. Le seul antioestrogène total ( Total est la qualité de ce qui est complet, sans exception. D'un point de vue comptable, un...) aujourd'hui commercialisé est le fulvestrant, qui a été approuvé aux États-Unis en 2002[7]. Son administration se fait en clinique par injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) dans un muscle (Les muscles sont une forme contractile des tissus des animaux. Ils forment l'un des quatre types...) fessier, contrairement aux autres antioestrogènes, qui sont administrés par voie orale. De plus, sa biodisponibilité* est faible, car il est soumis à des modifications chimiques dans l'organisme qui mènent à une élimination rapide de ce médicament. Dans le traitement approuvé, à savoir une dose de 250 mg/mL injectée une fois par mois, une concentration de seulement 15 mg/mL du médicament est observée dans la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles...) sanguine des patientes. En raison de ces contraintes, le fulvestrant est uniquement utilisé chez les femmes ménopausées qui présentent un cancer avancé métastatique, c'est-à-dire que le cancer s'est propagé à d'autres parties du corps, ou chez les femmes qui rechutent après un traitement par le tamoxifène ou par les inhibiteurs de l'aromatase*[8].

De leur côté, les inhibiteurs de l'aromatase constituent une autre issue thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...) hormonale et sont le premier choix de traitement des femmes ménopausées ou des femmes préménopausées qui ont subi une ovariectomie*. Comme l'aromatase intervient dans la chaîne (Le mot chaîne peut avoir plusieurs significations :) de production des oestrogènes, administrer des molécules qui bloquent cette enzyme* permet d'empêcher la fabrication d'oestrogènes par certaines régions du corps telles que le tissu graisseux. Ce médicament ne peut toutefois pas être utilisé chez les femmes préménopausées qui n'ont pas subi d'ovariectomie, car il n'agit pas dans les ovaires, donc là où la majeure partie des oestrogènes est fabriquée avant la ménopause (La ménopause, du grec méno, règles et pause, arrêt, appelée aussi âge...)[9]. Les femmes préménopausées peuvent néanmoins avoir recours à un blocage temporaire de l'activité ovarienne par des médicaments spécifiques ou en optant pour une ovariectomie si elles ne veulent plus avoir d'enfants.

Le cancer du sein hormono-dépendant peut être localisé et rester dans le sein, ou il peut se propager à d'autres parties du corps, comme les poumons et le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans...), et devenir alors métastatique. Dans ce cas, le cancer est plus agressif et une prise de médicaments associée à une chimiothérapie* peut être proposée aux patientes[10].

Des cellules qui résistent

Même si le cancer du sein hormono-dépendant présente de bons pronostics, une proportion considérable des femmes développe des résistances aux antioestrogènes, c'est-à-dire qu'elles ne répondent pas ou plus aux traitements[11]. En effet, 30 % des femmes ne répondent pas au tamoxifène[12] et de 30 à 50 % des patientes peuvent rechuter - autrement dit, la tumeur endormie se réveille[13]. Le risque de récurrence est plus élevé dans les deux à trois premières années de rémission et diminue ensuite, sans jamais être considéré comme nul. De 10 % à 20 % des récidives sont issues de cancers précoces ou localement avancés, et de 60 % à 70 % proviennent de métastases distantes.

Grâce aux études menées en laboratoire sur des modèles cellulaires in vitro* et sur des animaux, les chercheurs commencent à lever le voile sur les mécanismes sous-jacents à ces deux types de résistances. Ces derniers peuvent survenir après des modifications de la présence du récepteur des oestrogènes. Dans certains cas, le récepteur peut disparaître après l'inactivation du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) responsable de sa production. Dans d'autres cas, des mutations du récepteur peuvent provoquer une modification de sa structure. Cette restructuration le rend alors actif en tout temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...), sans nécessiter d'oestrogènes, et elle empêche même les antioestrogènes de s'y fixer[14]. Toutes ces situations entraînent une perte d'efficacité des antioestrogènes et le seul recours pour les femmes préménopausées qui présentent ce type de résistances est la chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie....).

Néanmoins, une des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes de résistance est que le récepteur des oestrogènes n'est pas le seul acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à...) important. D'autres gènes participeraient en effet à ce phénomène de résistance[15]. En outre, la dérégulation de molécules, à la suite d'un stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général...) ou de modifications génétiques ou environnementales, est particulièrement pointée du doigt. Ces molécules jouent un rôle dans des séquences de communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle,...) cellulaire et sont critiques pour le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) de la prolifération des cellules ; elles peuvent impliquer, ou non, le récepteur des oestrogènes.

Un couplage prometteur

Récemment, la FDA et Santé Canada ont validé un nouveau traitement pour les femmes présentant un cancer du sein hormono-dépendant métastatique. Ce traitement agit sur différents fronts pour empêcher les cellules cancéreuses de proliférer, en associant les traitements hormonaux déjà existants avec des molécules qui bloquent une des étapes clés du cycle cellulaire*[16].

Pour stopper cette étape, les molécules empêchent les kinases dépendantes des cyclines (CDK), un groupe d'enzymes qui modulent des protéines de contrôle du cycle, d'exercer leur action. Le rôle des CDK est crucial pour assurer la poursuite du cycle et permettre la duplication d'une cellule.

Au fil des études, les chercheurs ont déterminé que ce sont les CDK numéros 4 et 6 (CDK4 et CDK6) qui jouent un rôle majeur dans le développement de cancers[17]. Par la suite, ils ont mis en évidence que leur blocage dans des cellules du cancer du sein permet d'arrêter la progression du cycle cellulaire et donc de limiter la prolifération de cellules cancéreuses[18]. Différents bloqueurs de CDK peuvent être utilisés selon le profil de la patiente parmi les trois approuvés à l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur...) actuelle (palbociclib, ribociclib et abemaciclib).

Par ailleurs, l'administration du cocktail des bloqueurs de ces CDK et des traitements hormonaux classiques a montré de meilleurs résultats chez les femmes ayant un cancer du sein hormono-dépendant - en stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe...) avancé ou alors présentant des résistances aux traitements - que l'administration des bloqueurs de ces CDK seuls. En effet, une augmentation de la survie des patientes, qui varie de 9 à 24 mois selon les études et les bloqueurs de CDK administrés et sans aggravation de la tumeur, et une meilleure efficacité de la réponse anticancéreuse ont été observées grâce à ce couplage[19]. Certains de ces cocktails médicamenteux sont désormais même autorisés comme première ligne de traitement chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein hormono-dépendant avancé et agressif[20].

D'autres pistes sont également explorées avec des essais cliniques évaluant l'efficacité et la biodisponibilité de nouvelles générations d'antioestrogènes[21]. Toutes ces avancées sont prometteuses et offrent l'espoir aux femmes de pouvoir accéder à des traitements efficaces, avec des risques de rechute et de résistances limités.

Lexique:

Aromatase: molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) responsable de la synthèse des oestrogènes à partir de la testostérone (La testostérone est une hormone stéroïdienne, du groupe des androgènes. Chez...).

Biodisponibilité: quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire,...) d'une substance (ici d'un médicament) qui atteindra la circulation sanguine sous forme inchangée après administration et qui agira (Agira est une commune italienne de la province d'Enna dans la région Sicile en Italie.) donc sur le tissu cible.

Cancer du sein hormono-dépendant: dans ce sous-type de cancer du sein, les hormones comme l'oestrogène jouent un rôle majeur dans la prolifération des cellules cancéreuses dans le sein.

Chimiothérapie: usage (L’usage est l'action de se servir de quelque chose.) de substances chimiques pour arrêter la prolifération des cellules cancéreuses, qui se divisent trop rapidement.

Cycle cellulaire: ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) des étapes nécessaires pour que la cellule duplique son matériel génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...) et donne deux cellules identiques.

Endomètre: muqueuse (Les muqueuses (du latin mucus) sont des minces couches de tissus d'origine ectodermique...) qui recouvre la paroi interne (En France, ce nom désigne un médecin, un pharmacien ou un chirurgien-dentiste, à la...) de l'utérus.

Enzyme: molécule capable d'accélérer une réaction chimique.

In vitro: activité expérimentale ( En art, il s'agit d'approches de création basées sur une remise en question des dogmes...) réalisée en laboratoire sur des cellules ou des organes en dehors de leur contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...) naturel (de l'organisme vivant ou de la cellule) en conditions définies et contrôlées.

Marqueur biologique: élément biologique (substance, molécule) dont le dosage (En chimie analytique, le dosage est l'action qui consiste à déterminer la quantité...) permet de suivre l'évolution d'une maladie ou d'un mécanisme particulier.

OEstrogènes: hormones sexuelles féminines produites par différents tissus (ovaires, seins, foie, surrénale, etc.) à partir du cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans...). Les trois oestrogènes naturels sont l'estradiol, l'estriol et l'estrone.

Ovariectomie: suppression permanente des ovaires.

Prolifération: multiplication cellulaire rapide et en grande quantité. Les cellules se reproduisent lors du cycle cellulaire.

Récepteur: molécule informative (hormone, médiateur chimique) qui peut se lier au récepteur, comme une clé qui s'emboîterait dans une serrure, et qui peut alors convertir un message (La théorie de l'information fut mise au point pour déterminer mathématiquement le taux...) en un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe...), ce qui induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de...) une réponse de la cellule.

Références

[1] Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A. et Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), 394-424.

[2] Sims, A. H., Howell, A., Howell, S. J. et Clarke, R. B. (2007). Origins of breast cancer subtypes and therapeutic implications. NatureClinicalPracticeOncology,4(9), 516-525.

[3] Société canadienne du cancer. (s. d.). Pronostic et survie pour le cancer du sein.https://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/breast/prognosis-and-survival/?region=on.

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[8] Pritchard, K. I., Rolski, J., Papai, Z., Mauriac, L., Cardoso, F., Chang, J., Panasci, L., Ianuli, C., Kahan, Z., Fukase, K., Lindemann, J. P. O., Macpherson, M. P. et Neven, P. (2010). Results of a phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et...) II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer (FINDER2). Breast Cancer Research and Treatment, 123(2), 453‐461.

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[18] Shah, M., Nunes, M. R. et Stearns, V. (2018). CDK4/6 inhibitors: Game changers in the management of hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit...) receptor-positive advanced breast cancer?. Oncology (Williston Park), 32(5), 216-222.

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[20] Goetz, M. P., Toi, M., Campone, M., Sohn, J., Paluch-Shimon, S., Huober, J., Park, I. H., Trédan, O., Chen, S.-C., Manso, L., Freedman, O. C., Jaliffe, G. G., Forrester, T., Frenzel, M., Barriga, S., Smith, I. C., Bourayou, N. et Di Leo, A. (2017). MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology,35(32), 3638-3646.

[21] Patel, H. K. et Bihani, T. (2018). Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics, 186, 1-24.
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