Comment les cellules immunitaires s'activent-elles ?

Publié par Isabelle le 21/06/2021 à 13:00
Source: Université de Genève
En étudiant la structure de récepteurs cellulaires et des molécules qui les activent, des scientifiques des universités de Genève et de Bâle décryptent le mécanisme précis d'activation des cellules immunitaires.


Image stylisée du récepteur en état actif (en blanc) lié par un chémokine modifié (en vert). En rose, une partie de la machinerie de signalisation de la cellule. © UNIGE- Laboratoire Hartley

Situés sur la membrane de nombreuses cellules immunitaires, les récepteurs aux chémokines jouent un rôle important dans leur activation (Activation peut faire référence à :) défensive. Les chémokines sont de petites protéines qui se lient à ces récepteurs et contrôlent le mouvement et le comportement des globules blancs. Malgré l'importance de cette famille de récepteurs, leur mécanisme d'activation reste encore méconnu. Un consortium de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en...) (UNIGE), du Biozentrum de l'Université de Bâle (L'Université de Bâle (Suisse) fut fondée en 1460. C'est la plus ancienne de Suisse....) et de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) Paul Scherrer (PSI) de Villigen est parvenu à décrypter le mécanisme d'activation du récepteur CCR5, un membre de cette famille impliqué dans plusieurs maladies, notamment le VIH/SIDA, le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) ou encore les complications respiratoires du COVID-19. Cette découverte représente une étape importante dans la compréhension de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) des récepteurs aux chémokines, fournissant de précieuses indications pour améliorer l'efficacité et le ciblage de nombreux médicaments dont le mode d'action vise ce mécanisme. Ces travaux sont à découvrir dans la revue Science Advances.

Le récepteur CCR5 joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les...) un rôle majeur dans l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du...) et la défense immunitaire, et est depuis longtemps une cible importante des médicaments anti-VIH. "Les recherches sur CCR5 ont débuté il y a près de 25 ans, dans le cadre de la lutte contre le SIDA", explique Stephan Grzesiek, professeur au Biozentrum de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...) de Bâle, qui a co-dirigé ces travaux avec le professeur Oliver Hartley du Département de pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la...) et immunologie (L'immunologie est la branche de la biologie qui s'occupe de l'étude du système...) de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) de l'UNIGE et une équipe de l'Institut Paul Scherrer (PSI). "Il est en effet à la base du mécanisme d'invasion du VIH dans l'organisme, mais semble également très important dans de nombreux autres processus pathologiques, notamment dans les cancers et les maladies inflammatoires. Mais pour pouvoir mieux l'exploiter dans un but thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...), nous devions comprendre, à un niveau atomique, comment il est activé en entrant en liaison avec des chémokines."

Les chémokines sont de petites molécules de signalisation dont le rôle est essentiel pour la migration et l'activation des cellules immunitaires. En se fixant aux récepteurs situés sur la membrane des globules blancs, elles agissent comme guide et permettent à ceux-ci de se trouver au bon endroit et au bon moment pour assurer l'organisation (Une organisation est) du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de...) et son activation en cas d'infection ou de blessure (Une blessure est une lésion, physique ou psychique, faite involontairement ou dans l'intention...). Mais comment, concrètement, le récepteur ressent-il l'arrimage (L’arrimage, dans le domaine de l’astronautique, est la fixation d’une charge...) d'une chémokine depuis l'extérieur de la cellule ? Puis comment ce message (La théorie de l'information fut mise au point pour déterminer mathématiquement le taux...) d'activation est-il transmis à l'intérieur de la cellule pour qu'elle organise sa réponse ?

Visualiser les structures atomiques en 3D

Jusqu'ici, l'étude de ce phénomène était freinée par la difficulté d'observer les structures en 3D des récepteurs lorsqu'ils sont liés aux molécules activatrices. Pour ce faire, l'équipe bâloise, spécialiste de biologie structurale, a eu recours à des outils de cryo-microscopie électroniques qui permettent de préserver et d'observer la structure des plus petits éléments du vivant. "Cependant, afin de comprendre l'entièreté du processus, il fallait utiliser des chémokines modifiés pour se fixer aux récepteurs de manière plus stable que les chémokines naturelles", indique Oliver Hartley. "Et nous avions justement développé par bio-ingénierie une série de telles molécules au cours de nos recherches sur les médicaments anti-VIH." Les scientifiques ont ainsi pu observer que certains de ces variants sur-activent le récepteur alors que d'autres les bloquent complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou...).

La bonne clé pour la bonne serrure

Le récepteur, intégré à la membrane cellulaire, fonctionne par un mécanisme de clé et de serrure. Une partie spécifique de la structure des chémokines doit s'insérer dans la serrure du CCR5 pour activer un changement de la structure du récepteur qui déclenche alors l'activation et la migration des globules blancs. "La capacité d'activation des chémokines est déterminée par certains acides aminés (les briques de construction des protéines) qui doivent s'arranger selon un schéma précis. Si la chémokine adopte une forme droite, elle parvient à activer le récepteur. Mais en cas de modification de ces acides aminés, la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) adopte une forme légèrement différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des...) qui, même si elle permet de conserver une liaison très forte avec le récepteur, empêche son activation", explique Oliver Hartley. Ce sont ces petites modifications de précision qui font la différence entre les activateurs et les inhibiteurs du récepteur.

Des médicaments mieux ciblés, donc plus efficaces

Ainsi, malgré une architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) quasiment identique, d'infimes différences structurelles des chémokines déterminent leur capacité à activer ou à inhiber le récepteur. La compréhension détaillée de ce mécanisme permettra d'améliorer les médicaments en développant de nouveaux composés capables d'influencer le système immunitaire de manière très spécifique.

Publication:
Cette recherche est publiée dans Science Advances - DOI: 10.1126/sciadv.abg8685

Contacts:
- Oliver Hartley - Professeur associé - Département de pathologie et immunologie - Faculté de médecine UNIGE - Oliver.Hartley at unige.ch
- Stephan Grzesiek - Professeur au Biozentrum de l'Université de Bâle - stephan.grzesiek at unibas.ch
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