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L'équipe de Cécile Gauthier-Rouvière au Centre de recherche en biologie cellulaire et moléculaire, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut de Bioengineering de Catalogne (Barcelone), identifie la protéine P-cadhérine comme impliquée spécifiquement dans la migration collective des cellules. Ces travaux ouvrent la voie pour tester de nouvelles cibles thérapeutiques afin de lutter contre la dissémination dans l'organisme des cellules cancéreuses à partir d'une tumeur solide. Cette étude est publiée dans la revue Journal of Cell Biology.
La migration collective des cellules observée dans les tumeurs solides permet l'invasion et la dissémination des cellules tumorales. Les cadhérines jouent un rôle majeur dans la régulation de ce processus qui nécessite la coordination du mouvement cellulaire et la transmission des forces mécaniques aux jonctions cellule-cellule.
L'équipe de Cécile Gauthier-Rouvière a identifié la P-cadhérine comme un marqueur du rhabdomyosarcome alvéolaire, forme la plus agressive des tumeurs du muscle squelettique touchant principalement les enfants. L'expression de la P-cadhérine dans les cellules musculaires normales induit leur migration. Ces résultats, ainsi que l'association de l'expression de la P-cadhérine au caractère invasif des tumeurs du sein, ont conduit l'équipe à étudier le rôle de la P-cadhérine dans la migration et l'invasion cellulaire.
Figure: Des cellules C2C12 exprimant la P-cadhérine lors de la migration collective sont marquées pour la P-cadhérine (jaune/orange/rouge), les microfilaments d'actine (gris) et les noyaux (bleu). Une vidéo (Biosights) relative à ce travail est accessible sur le site de la revue J. Cell. Biol. © Cécile Gauthier-Rouvière
Grâce à une analyse quantitative des propriétés des cellules à l'aide de techniques de microscopie et de biologie cellulaire de pointe, les chercheurs ont démontré que la P-cadhérine induit une migration de type collectif. Cet effet est spécifique de l'expression de la P-cadhérine et n'est pas observé à la suite de l'expression d'autres cadhérines (E ou R).
En collaboration avec les biophysiciens Xavier Trépat, Elsa Bazellière et Agusti Bruges à l'Institut de Bioengineering de Catalogne à Barcelone, l'équipe de Cécile Gauthier-Rouvière a mesuré les forces mécaniques exercées par les cellules. Les chercheurs montrent que l'expression de la P-cadhérine augmente et polarise, dans la direction de la migration, les forces intercellulaires (réponse locale aux jonctions cellule/cellule) et les forces de traction (réponse distale à l'interface cellules/matrice extracellulaire).
Afin de d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu, les partenaires de la P-cadhérine ont été recherchés par une approche protéomique. Ceci a permis d'identifier le facteur d'échange b-PIX, régulateur de l'activité des petites protéines G de la famille Rho, Cdc42 et Rac1, protéines clés de la migration cellulaire, de la polarité et du remodelage du cytosquelette d'actine.
Les chercheurs démontrent que l'axe P-cadhérine/b est responsable de l'induction de la migration collective. L'activation de Cdc42 augmente la polarité des cellules du feuillet, des plaques focales d'adhérence ainsi que celle des forces de traction et de tension inter-cellulaires dans le sens de migration. Ceci augmente ces forces mécaniques nécessaires à la migration et permet sa propagation selon un modèle de "tug-of-war".
Pour plus d'information voir:
P-cadherin promotes collective cell migration via a Cdc42-mediated increase in mechanical forces.
Plutoni C, Bazellieres E, Le Borgne-Rochet M, Comunale F, Brugues A, Séveno M, Planchon D, Thuault S, Morin N, Bodin S, Trepat X, Gauthier-Rouvière C.
J Cell Biol. 2016 Jan 18;212(2):199-217.