Déstabiliser les quadruplexes d'ADN pour lutter contre la neurodégénérescence

Publié par Isabelle le 03/09/2021 à 13:00
Source: CNRS INC
Les quadruplexes d'ADN sont des structures inhabituelles d'acides nucléiques qui se forment transitoirement dans notre génome et participent aux événements clés de la vie cellulaire. En surabondance, ils augmentent l'instabilité génétique des cellules du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des...) central et sont impliqués dans leur vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant...) précoce. Des scientifiques de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) de chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à...) moléculaire de l'Université de Bourgogne (L'université de Bourgogne est une université située dans la ville de Dijon en...) (ICMUB / CNRS) ont eu l'idée de cibler les quadruplexes avec des outils moléculaires capables de déstabiliser ces structures. Une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie...) unique pour ralentir la dégénérescence des cellules du système nerveux central publiée dans J. Am. Chem. Soc.


Représentation schématique d'un quadruplexe d'ADN (haut) et de son déroulement par une petite molecule (PhpC)
© David Monchaud

Près de 70 ans après la découverte de la structure en double hélice (Hélice est issu d'un mot grec helix signifiant « spirale ». Un objet en forme...) (ou duplexe) de l'ADN, la démonstration (En mathématiques, une démonstration permet d'établir une proposition à partir...) de l'existence des structures alternatives (Alternatives (titre original : Destiny Three Times) est un roman de Fritz Leiber publié...) d'acides nucléiques au sein du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) humain a ouvert la voie à des innovations thérapeutiques majeures. Parmi ces structures, les quadruplexes d'ADN, formés de 4 brins d'ADN. Ces structures sont utilisées comme cibles pour tenter de contrôler l'expression des gènes auxquelles elles appartiennent via le recours à de petites molécules stabilisantes (ou ligands).

Cependant, des résultats récents montrent qu'une surabondance de quadruplexes dans des cellules du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite...) engendre des dysfonctionnements à l'origine de leur vieillissement précoce et de maladies héréditaires telles que les maladies de Charcot et de Pick. De plus, ces structures empêchent le travail des enzymes liées à l'ADN (hélicases, polymérases) ce qui entraine une instabilité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement...) importante.

D'où une stratégie de ciblage des quadruplexes totalement repensée par les scientifiques de l'Institut de chimie moléculaire de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...) de Bourgogne (ICMUB / CNRS) qui vise non plus à stabiliser mais à déstabiliser ces structures. Cette approche innovante a donc pour but d'enrayer les erreurs génétiques provoquées par la surabondance ou la persistance ( Persistance (statistiques) Persistance (informatique) en peinture : La...) des quadruplexes, et donc de lutter contre le vieillissement prématuré des cellules du système nerveux central.

Le tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) premier prototype de molécules capables de déstabiliser les quadruplexes (ou "G4-unfolder"), une phenylpyrrolocytosine nommée PhpC, a montré sa capacité à déstabiliser la structure des quadruplexes et à favoriser l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) d'enzymes liées à l'ADN, ici une hélicase (Pif1) et une ADN polymérase (Les polymérases (nom tiré de polymère) (EC 2.7.7.6/7/19/48/49) sont des enzymes qui...) (Taq). Une découverte d'importance publiée dans le J. Am. Chem. Soc., qui pourrait rapidement trouver des applications thérapeutiques dans le traitement des maladies neurodégénératives.

Référence:
Identifying G-quadruplex-DNA-disrupting small molecules
Jérémie Mitteaux, Pauline Lejault, Filip Wojciechowski, Alexandra Joubert, Julien Boudon, Nicolas Desbois, Claude P. Gros, Robert H. E. Hudson, Jean-Baptiste Boulé, Anton Granzhan & David Monchaud J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12567-12577.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04426

Contacts:
- David Monchaud - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...), Institut de chimie moléculaire de l'Université de Bourgogne (CNRS/Université de Bourgogne) - david.monchaud at cnrs (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...).fr
- Christophe Cartier dit Moulin (Un moulin est une machine à moudre les grains de céréale en farine et, par analogie,...) - Chercheur à l'Institut parisien de chimie moléculaire & Chargé de mission pour la communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle,...) scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui...) de l'INC - inc.communication at cnrs.fr
- Anne-Valérie Ruzette - Chargée scientifique pour la communication - Institut de chimie du CNRS -
anne-valerie.ruzette at cnrs.fr
- Stéphanie Younès - Responsable Communication - Institut de chimie du CNRS - inc.communication at cnrs.fr
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