L'expression des gènes chez les mammifères est souvent régulée par des éléments distants sur le chromosome qui contribuent à la spécificité de l'expression dans un tissu donné et à des stades de développement précis. Cette régulation à distance opère dans des domaines chromatiniens dynamiques délimités par des facteurs architecturaux et elle est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. L'équipe d'Ahmed Amine Khamlichi à l'
institut de
pharmacologie et de
biologie structurale, identifie un nouvel élément de
régulation temporelle de l'expression des gènes de la région constante des anticorps
. Cette étude a été publiée dans la revue
PNAS
Figure: A. Schéma du locus IgH montrant la localisation du nouvel élément de régulation (5'hs1RI) dans un intron du dernier gène constant a. Les sites de fixation de CTCF sont indiqués en ovale rouge au sein de 5'hs1RI et en aval du puissant activateur transcriptionnel (3'RR) qui contrôle l'expression des gènes constants. B. Modèle simplifié de l'action prématurée de la 3'RR sur le promoteur d'un gène constant (ici le gène g3) en l'absence du commutateur 5'hs1RI (ovale en pointillé) dans les lymphocytes B précoces.
© Françoise Viala (IPBS)
Au cours d'une réponse immunitaire, la rencontre avec un antigène
induit d'importants changements dans le programme
génétique des lymphocytes B (spécialisés dans la production des anticorps) impliquant notamment des remaniements physiologiques de leur
génome. Cependant, dans certains cas encore mal compris, ces remaniements peuvent aboutir à des translocations chromosomiques qui consistent en des échanges réciproques de portions de chromosomes, menant éventuellement à des cancers (lymphomes, myélomes).
Dans le cas spécifique de l'expression du locus des chaînes lourdes des anticorps (locus
IgH), on distingue deux grandes étapes dont chacune est contrôlée par des éléments de régulation différents: une expression précoce aux stades immatures du développement des lymphocytes B qui implique essentiellement la région dite
variable du locus et une expression tardive aux stades matures et terminaux du développement qui cible la région constante. Pourquoi l'expression des gènes de la région constante du locus
IgH est-elle restreinte aux stades tardifs du développement ?
Les chercheurs ont montré que cette expression restreinte était due en grande partie à un nouvel élément de régulation identifié dans le locus
IgH. Cet élément fixe un facteur architectural (appelé CTCF) qui bloque l'effet d'un puissant activateur transcriptionnel situé en aval du locus (voir figure). Cependant, après
activation des lymphocytes B suite à une rencontre avec un antigène, CTCF est éjecté et l'activateur transcriptionnel peut alors cibler les promoteurs des gènes constants en fonction de la nature du
signal extracellulaire. L'équipe d'Ahmed Amine Khamlichi a généré un modèle murin dépourvu de cet élément de régulation. De manière surprenante, plusieurs gènes constants normalement exprimés aux stades tardifs du développement sont maintenant exprimés aux stades précoces en l'absence de toute activation des cellules B.
Ces résultats suggèrent fortement que ce nouvel élément de régulation fonctionne comme un commutateur inductible qui contrôle, au moins en partie, l'expression temporelle du locus
IgH, en
isolant notamment l'activateur transcriptionnel 3'RR
(3' Regulatory Region, voir figure) de certains gènes constants avant rencontre des cellules B avec l'antigène.
Ces résultats ouvrent d'importantes perspectives, aussi bien sur le plan fondamental que cancérologique. En particulier, l'élucidation du rôle de cet élément de régulation dans l'architecture tridimensionnelle du locus
IgH devrait permettre de comprendre les mécanismes en jeu lors de l'établissement, du maintien et de la perturbation de larges domaines chromatiniens. Ceci éclairerait la fonction précise de la
dynamique de ces domaines dans l'expression ou l'
extinction des gènes ainsi que dans la temporalité des translocations chromosomiques impliquant le locus
IgH.