La flore intestinale en renfort de l'immunothérapie en cancérologie
Publié par Isabelle le 17/11/2015 à 12:00
Source et illustration: INRA

Flore intestinale
Le rôle capital de la flore intestinale dans le succès d'une immunothérapie vient d'être dévoilé dans une étude parue dans la revue Science. Des bactéries intestinales capables d'améliorer la réponse thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) de ce médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue...) et de diminuer un effet secondaire régulièrement rencontré avec ce traitement, une "colite inflammatoire", ont été identifiées.

Ces travaux de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...) sous-tendent que l'efficacité des immunothérapies en oncologie pourrait à l'avenir être dictée (La dictée est l'opération par laquelle une personne lit ou au moins énonce à haute voix un texte cohérent selon un rythme qui permet...) notamment par la composition de la flore intestinale (La flore intestinale est l'ensemble des micro-organismes qui se trouvent dans le tube digestif. Le terme de flore intestinale n'est guère correct, puisqu'il s'agit surtout de bactéries alors que le...) des patients. Les chercheurs espèrent d'une part, pouvoir élaborer un test prédictif de réponse à ces traitements par des analyses de la flore (La flore est l'ensemble des espèces végétales présentes dans un espace géographique ou un écosystème déterminé (par opposition à la faune). Le terme...) intestinale. D'autre part, pouvoir proposer aux patients qui le nécessitent la possibilité de reconstituer une flore qui restaurera l'effet antitumoral de l'immunothérapie (L'immunothérapie est un traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l'organisme afin de lutter contre différentes maladies, en particulier certains...).

Ces travaux de recherche ont été menés conjointement par des chercheurs français de Gustave Roussy (Gustave Roussy, né le 24 novembre 1874 à Vevey (Suisse) et mort le 30 septembre 1948 à Paris, est un neurologue, neuropathologiste et cancérologue d'origine suisse,...), de l'Inserm, de l'Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui se consacre à l'étude de la biologie, des microorganismes, des maladies et des...) de Lille et Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin...), de l'AP-HP et de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment où...) Paris-Sud, en collaboration avec une équipe de l'INRA et principalement soutenu financièrement par la Fondation ARC pour la Recherche contre le Cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules dérivent...).

"Certaines bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le peptidoglycane. Les bactéries...) naturellement présentes dans la flore intestinale sont en train (Un train est un véhicule guidé circulant sur des rails. Un train est composé de plusieurs voitures (pour transporter des personnes) et/ou de plusieurs wagons (pour transporter des marchandises), et peut être...) de devenir des piliers du succès d'une immunothérapie en oncologie clinique." commente le Pr Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire Immunologie (L'immunologie est la branche de la biologie qui s'occupe de l'étude du système immunitaire. Apparu très tôt dans l'échelle de l'évolution, ce système a évolué...) des tumeurs et immunothérapie contre le cancer (Inserm/ Gustave Roussy/ Université Paris-Sud) et dernier auteur de la publication.

Le rôle de deux bactéries de la flore intestinale dans l'amélioration de ces effets secondaires et dans l'augmentation de l'efficacité d'une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 (Ipilimumab) vient d'être démontré par l'équipe du Pr Laurence Zitvogel, secondée par les équipes du Dr Mathias Chamaillard de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) Pasteur de Lille, du Dr Ivo Gomperts Boneca de l'Institut Pasteur de Paris et du Dr Patricia Lepage de l'INRA.

Les chercheurs ont montré que lorsque la flore intestinale était dépourvue des deux bactéries identifiées, soit chez des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal...) sans germe (En botanique, un germe est un embryon de plante contenu dans une graine. Le terme désigne également une excroissance qui se développe depuis un tubercule. Germe...) soit après traitement antibiotique (Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une molécule qui détruit ou bloque la croissance des bactéries. Dans le premier cas, on parle...) à large spectre et traitées avec l'Ipilimumab, le médicament n'était plus efficace contre la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.). La colonisation de la flore intestinale par l'une ou l'autre de ces bactéries est nécessaire et suffisante pour restaurer l'effet de l'anticorps monoclonal et améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.

La pertinence de ces informations a aussi été recherchée chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est...) avec succès. Les équipes du Pr Caroline Robert, Chef du service de dermatologie (La dermatologie est la branche de la médecine qui s'occupe de la peau, des muqueuses et des phanères (ongles, cheveux, poils). Elle est associée traditionnellement à la vénérologie,...) à Gustave Roussy et du Pr Franck Carbonnel, Chef du service de gastro-entérologie à l'hôpital (Un hôpital est un lieu destiné à prendre en charge des personnes atteintes de pathologies et des traumatismes trop complexes pour pouvoir être traités à domicile ou dans le cabinet d'un médecin.) Bicêtre, AP-HP, ont débuté un essai clinique (Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et...) afin de démontrer la pertinence de ces informations chez des patients souffrant de mélanome (Le mélanome est un cancer de la peau ou des muqueuses, développé aux dépens des mélanocytes.).

Ainsi, l'analyse de la flore intestinale de patients souffrant d'un mélanome métastatique après traitement à l'Ipilimumab a permis de montrer l'importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement et la diminution tumorale. Ces résultats suggèrent l'intérêt de considérer les bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

"En parallèle de nos travaux, une équipe américaine est arrivée aux mêmes conclusions sur le rôle d'autres bactéries dans l'efficacité de l'anticorps anti-PD1, le nivolumab" ajoute le Pr Laurence Zitvogel qui précise que ces travaux montrent que le microbiote (Le microbiote est une nouvelle dénomination de la microflore.) dicte la réponse thérapeutique ce qui ouvre des perspectives intéressantes de traitement. Ainsi, on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice soit par des prébiotiques soit par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale soit par une transplantation fécale. Mais il existe actuellement en France un flou réglementaire quant à la transformation des flores intestinales en médicaments qui pourraient devenir des adjuvants thérapeutiques en oncologie avec l'aide des législateurs et des agences règlementaires.

A propos de l'immunothérapie

Les immunothérapies ont permis une révolution thérapeutique en cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique cette discipline est appelé oncologue ou...). Elles permettent non seulement de réduire la taille des tumeurs mais aussi, et pour la première fois, de prolonger notablement la survie des malades voire de les guérir de cancers métastatiques ou localement avancés. Ces nouvelles immunothérapies, des anticorps monoclonaux (anti-CTLA4 ou anti-PD1), permettent de réveiller le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du « non-soi ». Ce qui...) du patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.). Cependant, 20% des patients sous un traitement anti-CTLA4 voient apparaître des effets secondaires auto-immuns telle la "colite inflammatoire".

A propos de la flore intestinale

La flore intestinale ou microbiote intestinal est composé de 100 000 milliards de bactéries. Celles-ci colonisent l'intestin (L'intestin est la partie du système digestif qui s'étend de la sortie de l'estomac à l'anus. Chez les humains et la plupart des mammifères,...) dès la naissance et participent à la maturation des défenses immunitaires. Chaque individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) est doté d'un microbiote qui lui est propre. La composition de cette flore est dictée par des facteurs génétiques, nutritionnels et environnementaux. Certaines bactéries peuvent favoriser la survenue de maladies, au contraire d'autres qui ont un effet protecteur.

Pour plus d'information voir:
Marie Vétizou, Jonathan M. Pitt, Romain Daillère, Patricia Lepage,et al. Anticancer immunotherapy by CTLA4 blockade relies on the gut microbiota, Science (La science (latin scientia, « connaissance ») est, d'après le dictionnaire Le Robert, « Ce que l'on sait pour...) - http://dx.doi.org/10.1126/science.aad1329
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