Hedgehog: une molécule impliquée dans le contrôle de la durée de vie
Publié par Adrien le 27/02/2020 à 08:00
Source: CNRS INSB
Pendant le vieillissement, les mécanismes impliqués dans le maintien de l'intégrité du cerveau sont encore mal compris. Dans cette étude publiée dans la revue Cell Reports les chercheurs montrent que, dans le modèle de la drosophile, la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) Hedgehog (Hedgehog est une protéine qui fut découverte en 1995 dans la drosophile. Elle est impliquée dans le développement embryonnaire, et joue un rôle...), connue pour son rôle "organisateur de tissus" au cours du développement embryonnaire est réutilisée au cours de la vie (La vie est le nom donné :) adulte pour protéger les cellules gliales et l'intégrité neuronale, permettant ainsi d'augmenter la durée de vie de l'animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire...).

L'accroissement considérable de l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée de vie moyenne qu'on peut espérer atteindre à un moment donné. Cette statistique est calculée et...) a abouti à une recrudescence spectaculaire des maladies et de la mortalité liées à l'âge, notamment une augmentation des maladies neurodégénératives comme la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer. Au niveau cellulaire, le vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant progressivement l'aptitude d'un objet, d'une information ou d'un organisme à assurer ses fonctions.) est associé à une perte de cellules irremplaçables, telles que les neurones et les cellules gliales de soutien dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la...), entraînant une altération des réseaux neuronaux et des fonctions cognitives.Il existe de nombreux mécanismes impliqués dans le vieillissement cellulaire, cependant, nos connaissances concernant les principales molécules circulantes impliquées dans le maintien de l'intégrité du cerveau adulte restent limitées.


L'activité Hedgehog (Hh) dans le cerveau de drosophile active les cellules gliales, en régulant l'expression de molécules chaperonnes contrôlant le maintien de l'homéostasie protéique (protéostasie) de ces cellules. Indirectement, ceci entraine un effet neuro-protecteur sur différents neurones, incluant les neurones dopaminergiques. En absence de Hh, l'effet neuro-protecteur des cellules gliales est affecté, entraînant une perte de l'intégrité neuronale, perte de mobilité et de longévité (La longévité d'un être vivant est la durée de vie pour laquelle il est biologiquement programmé, dans des conditions idéales et en l'absence de maladie ou d'accident. Elle correspond...).
© Julien Marcetteau

L'objectif de cette étude était de savoir si la molécule circulante Hedgehog (Hh) connue depuis longtemps pour ses fonctions d'organisation (Une organisation est) au cours du développement des tissus embryonnaires, pouvait avoir également un rôle pendant la vie adulte. En utilisant la drosophile comme système modèle les chercheurs ont modifié génétiquement l'animal de manière à supprimer l'activité Hh à partir seulement des premiers jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son début (par rapport à minuit heure locale) et sa...) de la vie adulte pour s'affranchir de tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) problème développemental. Dans ce cadre, l'absence de Hh induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force...) une forte diminution de la longévité de l'animal, associée à une perte de l'intégrité des neurones dopaminergiques et de l'activité locomotrice. Plus impressionnant, les auteurs ont également montré qu'une simple élévation, uniquement pendant la vie adulte, du niveau de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine...) Hh entraine l'augmentation de la mobilité et de la durée de vie de l'animal. En effet, l'activité Hh dans le cerveau adulte stimule les cellules gliales, et leur simple activation (Activation peut faire référence à :) chez le mutant (par période / genre / pays Liste complète) permet la restauration des neurones dopaminergiques, de la mobilité et de la longévité du mutant.

Au niveau moléculaire, les chercheurs montrent qu'en réponse à Hh, les cellules gliales qui sont fortement impliquées dans l'intégrité neuronale, expriment des molécules appelées chaperonnes. Ces protéines sont connues pour agir en coopération pour empêcher à la fois le mauvais repliement des protéines nouvellement synthétisées et l'agrégation des protéines lors d'un stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes...) cellulaire. De manière remarquable, l'expression de deux de ces protéines chaperonnes (Hsp40 et Hsp68) dans la glie des mouches mutantes Hh, exerce un puissant effet neuro-protecteur, avec sauvetage des défauts neuronaux, de la locomotion et de la longévité de l'animal.

Pour confirmer ces résultats, l'équipe a utilisé un modèle moléculaire de la maladie d'Alzheimer chez la drosophile, modèle dans lequel des agrégats protéiques sont observés dans les cellules du cerveau. Ces agrégats sont responsables d'une mobilité et d'une longévité restreintes chez la mouche (Mouche est un nom vernaculaire ambigu en français. Le terme mouche (/muʃ/) provient du mot italien musca, qui désigne de nos jours principalement un genre (Musca)...). Dans ce modèle, les auteurs montrent que l'activation des cellules gliales par Hh réduit les agrégats protéiques et corrige partiellement la locomotion et la longévité suggérant ainsi que la communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle, groupale...) que l'animal (communication intra- ou inter- espèces) ou la machine (télécommunications, nouvelles technologies...),...) gliale-neuronale dans le cerveau adulte est contrôlée par Hh ce qui protège les neurones.

Cette nouvelle fonction de Hh comme acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue. En plus de l'interprétation proprement dite, un...) de la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de la durée de vie est probablement conservée chez les mammifères. En effet, l'homologue chez les vertébrés (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa version moderne exclut les myxines, est considéré comme monophylétique. Il appartient à...), Sonic Hedgehog (Shh), est présent dans le cerveau de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal...) et les cellules gliales murines répondent à ce signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit des temps par les...). On sait également que Shh a un rôle protecteur contre diverses neurotoxines in vitro. Cette nouvelle étude suggère que la perte d'activation de la glie par Shh pourrait être impliquée dans les maladies neurodégénératives causées par l'agrégation de protéines aberrantes qui s'accumulent avec l'âge, ouvrant ainsi de possibles pistes thérapeutiques.

Pour en savoir plus:
THedgehog Signalling Modulates Glial Proteostasis and Lifespan
Rallis A, Navarro JA, Rass M, Hu A, Birman S, Schneuwly S, Thérond PP.
Cell Reports; 25 février 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.006

Laboratoire
Institut de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre...) Valrose (iBV) - (CNRS / Inserm / Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) Côte d'Azur)
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