Infertilité masculine, de nouvelles causes moléculaires ?
Les acides biliaires ont été récemment impliqués dans la régulation de la physiologie testiculaire et reconnus comme responsables de cas d'infertilité. Grâce à l'utilisation de modèles murins et d'approches pharmacologiques, l'équipe de David Volle au Laboratoire Génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.), reproduction et développement, révèle la présence inattendue de voies alternatives (Alternatives (titre original : Destiny Three Times) est un roman de Fritz Leiber publié en 1945.) d'action des acides biliaires au sein du testicule (Le testicule (testes) est la gonade mâle des animaux. Il a une double fonction, plus ou moins exprimée selon les périodes de la vie :). Cette étude a été publiée le 9 février 2017 dans la revue Scientific Reports.
Figure 1: Immunohistochimie de coupe de testicule de souris traitée par un agoniste inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement,...) du récepteur CAR. Les points rouges représentent les cellules en apoptose identifiées par la méthode TUNEL.
© David Volle
Les acides biliaires (BA) sont des molécules ayant des activités endocriniennes qui contrôlent plusieurs fonctions physiologiques telles que l'immunité et l'homéostasie du glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.). Les acides biliaires agissent principalement via deux récepteurs, le récepteur membranaire TGR5 et le récepteur nucléaire (Le terme d'énergie nucléaire recouvre deux sens selon le contexte :) FXR? (Farnesoid-X-Receptor ; NR1H4). Récemment, les acides biliaires ont été démontrés comme de nouveaux acteurs contrôlant la physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le rôle, le fonctionnement et l'organisation mécanique, physique et...) testiculaire. Ils ont été ainsi impliqués dans les cas de stérilité retrouvés chez les patients atteints de troubles hépatiques (cholestase). Au niveau testiculaire, le récepteur des acides biliaires FXR? contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) la synthèse d'une hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs...) sexuelle, la testostérone et joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) de ce fait un rôle majeur dans la mise en place de la maturation sexuelle mâle.
Figure 2: Modèle proposé de la régulation de l'homéostasie des acides biliaires. Chez une souris témoin, le cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Le...) est transformé en acides biliaires (AB) suite à une cascade de réactions enzymatiques. Ces ABs (ABS est un sigle qui désigne :) sont les ligands du récepteur membranaire TGR5 et du récepteur nucléaire FXR?. Dans le contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut...) d'une cholestase chez une souris Fxr? -/-, des altérations, tissus-spécifiques, de la synthèse d'acides biliaires conduisent à la formation de métabolites intermédiaires décrits comme des ligands des récepteurs nucléaires PXR et/ou CAR. Cela entraine l'activation (Activation peut faire référence à :) des voies de signalisation PXR (pregnane X receptor) au niveau du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...) et CAR au niveau testiculaire.
© David Volle
Par ailleurs, le rôle du récepteur nucléaire FXR? dans le contrôle de l'homéostasie BA a été bien caractérisé au niveau du foie, organe (Un organe est un ensemble de tissus concourant à la réalisation d'une fonction physiologique. Certains organes assurent simultanément plusieurs fonctions, mais dans ce cas, une fonction est généralement...) de synthèse des acides biliaires primaires. Ceci conduit à ce poser naturellement la question de l'impact de la modulation de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de FXR? sur l'homéostasie testiculaire des acides biliaires.
De manière inattendue, l'équipe de D. Volle montre pour la première fois que les testicules synthétisent des acides biliaires primaires. Les chercheurs ont observé que les souris dont le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...) codant le récepteur nucléaire FXR? a été invalidé, présentent une homéostasie altérée des acides biliaires dans le foie et les testicules. En l'absence de FXR?, l'exposition aux acides biliaires altère différemment l'expression hépatique et testiculaire des gènes impliqués dans la synthèse d'acides biliaires. Il est intéressant de noter que les mâles Fxr?-/- soumis à un régime alimentaire (Pour les régimes alimentaires d'ordre culturel pratiqués par l'Homme voir pratique alimentaire; Pour les régimes visant à perdre du poids voir régime amaigrissant.) supplémenté en acides biliaires, présentent des altérations de la physiologie testiculaire et de la production de spermatozoïdes.
Ces résultats suggèrent qu'en absence de FXRalpha, les acides biliaires agissent via un autre récepteur. Les chercheurs montrent que dans ce contexte expérimental, les effets testiculaires des acides biliaires ne sont pas médiés par le récepteur TGR5. Le phénotype observé chez les souris Fxr?-/- a été corrélé avec l'altération de l'homéostasie testiculaire des acides biliaires et la production de métabolites intermédiaires des acides biliaires qui modulent les voies de signalisation via le récepteur nucléaire CAR (Constitutive-Androstane-Receptor ; NR1I3) au sein du testicule. Ce dernier est principalement décrit comme un récepteur impliqué dans les processus de détoxication notamment des xénobiotiques. Le rôle des voies de signalisation CAR dans le testicule a été validé à l'aide d'un agoniste spécifique de CAR (TCPOBOP) et d'un agoniste inverse (androstanol) qui inhibent ou reproduisent le phénotype observé chez les souris Fxr? -/-.
Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour mieux définir comment l'homéostasie BA contribue aux conditions physiologiques ou physiopathologiques via la modulation de l'activité CAR.
Figure 1: Immunohistochimie de coupe de testicule de souris traitée par un agoniste inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement,...) du récepteur CAR. Les points rouges représentent les cellules en apoptose identifiées par la méthode TUNEL.
© David Volle
Les acides biliaires (BA) sont des molécules ayant des activités endocriniennes qui contrôlent plusieurs fonctions physiologiques telles que l'immunité et l'homéostasie du glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.). Les acides biliaires agissent principalement via deux récepteurs, le récepteur membranaire TGR5 et le récepteur nucléaire (Le terme d'énergie nucléaire recouvre deux sens selon le contexte :) FXR? (Farnesoid-X-Receptor ; NR1H4). Récemment, les acides biliaires ont été démontrés comme de nouveaux acteurs contrôlant la physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le rôle, le fonctionnement et l'organisation mécanique, physique et...) testiculaire. Ils ont été ainsi impliqués dans les cas de stérilité retrouvés chez les patients atteints de troubles hépatiques (cholestase). Au niveau testiculaire, le récepteur des acides biliaires FXR? contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) la synthèse d'une hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs...) sexuelle, la testostérone et joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) de ce fait un rôle majeur dans la mise en place de la maturation sexuelle mâle.
Figure 2: Modèle proposé de la régulation de l'homéostasie des acides biliaires. Chez une souris témoin, le cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Le...) est transformé en acides biliaires (AB) suite à une cascade de réactions enzymatiques. Ces ABs (ABS est un sigle qui désigne :) sont les ligands du récepteur membranaire TGR5 et du récepteur nucléaire FXR?. Dans le contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut...) d'une cholestase chez une souris Fxr? -/-, des altérations, tissus-spécifiques, de la synthèse d'acides biliaires conduisent à la formation de métabolites intermédiaires décrits comme des ligands des récepteurs nucléaires PXR et/ou CAR. Cela entraine l'activation (Activation peut faire référence à :) des voies de signalisation PXR (pregnane X receptor) au niveau du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...) et CAR au niveau testiculaire.
© David Volle
Par ailleurs, le rôle du récepteur nucléaire FXR? dans le contrôle de l'homéostasie BA a été bien caractérisé au niveau du foie, organe (Un organe est un ensemble de tissus concourant à la réalisation d'une fonction physiologique. Certains organes assurent simultanément plusieurs fonctions, mais dans ce cas, une fonction est généralement...) de synthèse des acides biliaires primaires. Ceci conduit à ce poser naturellement la question de l'impact de la modulation de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de FXR? sur l'homéostasie testiculaire des acides biliaires.
De manière inattendue, l'équipe de D. Volle montre pour la première fois que les testicules synthétisent des acides biliaires primaires. Les chercheurs ont observé que les souris dont le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...) codant le récepteur nucléaire FXR? a été invalidé, présentent une homéostasie altérée des acides biliaires dans le foie et les testicules. En l'absence de FXR?, l'exposition aux acides biliaires altère différemment l'expression hépatique et testiculaire des gènes impliqués dans la synthèse d'acides biliaires. Il est intéressant de noter que les mâles Fxr?-/- soumis à un régime alimentaire (Pour les régimes alimentaires d'ordre culturel pratiqués par l'Homme voir pratique alimentaire; Pour les régimes visant à perdre du poids voir régime amaigrissant.) supplémenté en acides biliaires, présentent des altérations de la physiologie testiculaire et de la production de spermatozoïdes.
Ces résultats suggèrent qu'en absence de FXRalpha, les acides biliaires agissent via un autre récepteur. Les chercheurs montrent que dans ce contexte expérimental, les effets testiculaires des acides biliaires ne sont pas médiés par le récepteur TGR5. Le phénotype observé chez les souris Fxr?-/- a été corrélé avec l'altération de l'homéostasie testiculaire des acides biliaires et la production de métabolites intermédiaires des acides biliaires qui modulent les voies de signalisation via le récepteur nucléaire CAR (Constitutive-Androstane-Receptor ; NR1I3) au sein du testicule. Ce dernier est principalement décrit comme un récepteur impliqué dans les processus de détoxication notamment des xénobiotiques. Le rôle des voies de signalisation CAR dans le testicule a été validé à l'aide d'un agoniste spécifique de CAR (TCPOBOP) et d'un agoniste inverse (androstanol) qui inhibent ou reproduisent le phénotype observé chez les souris Fxr? -/-.
Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour mieux définir comment l'homéostasie BA contribue aux conditions physiologiques ou physiopathologiques via la modulation de l'activité CAR.