Un laboratoire chez soi grâce aux biosenseurs

Publié par Adrien le 02/11/2020 à 09:00
Source: ASP - Simon Diallo-Blais, étudiant au programme de maîtrise en génie biomédical
Nombre de traitements pour certaines maladies nécessitent un suivi rapproché afin que soit évalué le dosage médicamenteux. Alors que la population québécoise est vieillissante, ces suivis engorgent les cliniques et les laboratoires. Environ 200 000 Québécois ont ce besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est souvent fait un classement des besoins humains en trois grandes catégories : les besoins...) en raison d'une insuffisance cardiaque (L’insuffisance cardiaque (IC) ou défaillance cardiaque correspond à un état dans lequel une anomalie de la fonction cardiaque est responsable...). Or, le développement de tests rapides, peu coûteux et simples pour la détection quantitative des biomarqueurs dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est doté d’environ 5 litres de...) aurait un effet considérable sur la santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) des individus en favorisant le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“ et γν?ση, gnósi, „la...), la surveillance et le traitement à domicile de maladies. Un groupe de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également...) en bionanotechnologies de l'Université de Montréal (L’Université de Montréal est l'un des quatre établissements d'enseignement supérieur de Montréal au Québec. Elle est l'une des dix grandes universités du Canada (la deuxième en terme...) travaille actuellement à développer un outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions...) diagnostique portatif qui permettra de suivre l'évolution de l'insuffisance cardiaque avec une seule goutte de sang: le biosenseur.


Selon la courbe (En géométrie, le mot courbe, ou ligne courbe désigne certains sous-ensembles du plan, de l'espace usuels. Par exemple, les droites, les...) démographique, la proportion de personnes âgées est croissante depuis 2011 au Québec[1], et la proportion de Québécois âgés de 65 ans et plus a même doublé de 1981 à 2016. Cette évolution démographique vient avec son lot de défis et l'augmentation de l'âge moyen de la société affecte nécessairement le système de santé (Un système de santé réunit "toutes les organisations, institutions et ressources qui interviennent en matière de santé et qui fournissent des soins formels...). Ce changement démographique influe particulièrement sur le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'individus souffrant d'insuffisance cardiaque, car la prévalence de développer cette maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) après 55 ans est de 30 %[2]. Ainsi, au Canada en 2016, 600 000 personnes souffraient de cette maladie, qui était responsable de 9 % des décès pour la même année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié à la révolution de la Terre autour du Soleil.)[3]. Corrélativement au vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant progressivement l'aptitude d'un objet, d'une information ou d'un organisme...) de la population, la prévalence des maladies chroniques et les coûts des soins de santé (Les soins de santé relèvent des sciences appliquées. Ils se centrent sur la santé de l'Homme ou de l'animal. Ils impliquent non seulement la recherche, l'étude et la connaissance de la...) connexes ont grimpé en flèche, ce qui rend difficile l'amélioration de la qualité et de la portée des soins de santé pour ceux qui en ont besoin. Une solution prometteuse est de déplacer les soins de santé des hôpitaux et des laboratoires centralisés vers de petites cliniques et au domicile des patients grâce aux biosenseurs. Ces derniers sont des engins qui utilisent de la matière (La matière est la substance qui compose tout corps ayant une réalité tangible. Ses trois états les plus communs sont l'état solide, l'état liquide, l'état...) biologique tel le sang pour détecter la concentration d'une substance dans le corps.

Un traitement imparfait

L'insuffisance cardiaque est un problème de santé où le coeur ne parvient pas à pomper et à faire circuler un approvisionnement adéquat en sang pour répondre aux exigences du corps. Les muscles du coeur deviennent endommagés et moins efficaces, ce qui entraîne une surcharge sur le coeur. Certaines maladies nécessitent des traitements qui peuvent avoir des effets néfastes sur d'autres organes. C'est notamment le cas de l'insuffisance cardiaque, qui peut être traitée avec une classe de médicaments, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)*[4]. Ces médicaments agissent sur le coeur en ouvrant les vaisseaux sanguins et en diminuant la pression artérielle (La pression artérielle correspond à la pression du sang dans les artères. On parle aussi de tension artérielle, car cette pression est aussi la...), ce qui facilite l'action de pompage (Le pompage est un phénomène aérodynamique qui intervient dans un compresseur. Il s'agit d'une instabilité aérodynamique qui donne naissance à...) du coeur. Toutefois, ils abaissent également le débit (Un débit permet de mesurer le flux d'une quantité relative à une unité de temps au travers d'une surface quelconque.) de filtration (La filtration est un procédé de séparation permettant de séparer les constituants d'un mélange qui possède une phase liquide et une phase...) des reins. Un usage (L’usage est l'action de se servir de quelque chose.) prolongé de ces médicaments peut donc s'avérer potentiellement toxique pour les reins[5] et mener à une insuffisance rénale aiguë*, même chez les patients présentant au début du traitement une fonction rénale normale.

Ainsi, pour contourner ce problème, des doses sous-optimales du médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives...) sont prescrites aux patients, ce qui leur permet de contrôler et d'atténuer le problème initial d'insuffisance cardiaque, sans que des complications aux reins soient pour autant créées. Toutefois, cette limitation thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) a aussi ses inconvénients, car en plus de restreindre l'action du médicament sur l'insuffisance cardiaque, elle oblige les patients à subir des prélèvements sanguins à répétition afin de suivre l'effet de la médication et de trouver la dose appropriée tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en s'assurant que les reins ne sont pas touchés. Trois marqueurs sanguins indicatifs à la fois de l'état cardiaque et de celui des reins sont généralement mesurés et observés: le potassium (Le potassium est un élément chimique, de symbole K (latin : kalium, de l’arabe : القَلْيَه al-qalyah) et de numéro...), la créatinine et l'urée (L'urée ou carbamide (DCI) est un composé organique de formule chimique CO(NH2)2. C'est aussi le nom de la famille des dérivés de l'urée de formule générale...)[6]. Une concentration trop élevée de ceux-ci indique un déséquilibre et peut signifier une détérioration de la santé de l'individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).).

Les trois composantes

Au cours de la dernière décennie (Une décennie est égale à dix ans. Le terme dérive des mots latins de decem « dix » et annus « année.), d'importants efforts ont permis de faire du progrès dans le développement des technologies permettant des tests diagnostiques plus simples à effectuer et à un moindre coût: les biosenseurs. Ceux-ci se basent sur le principe des glucomètres, qui utilisent une petite quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de choses.) de sang pour détecter la concentration de glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) sanguin. Les glucomètres portatifs illustrent bien les avantages de ces technologies, qui aident des millions de patients diabétiques à surveiller leur niveau de glucose et à traiter leur diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien dia-baïno, qui signifie « passer au travers »...) dans leur maison (Une maison est un bâtiment de taille moyenne destiné à l'habitation d'une famille, voire de plusieurs, sans être considérée comme un immeuble collectif.). Au Laboratoire de biosenseurs et nanomachines de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) de Montréal (Montréal est à la fois région administrative et métropole du Québec[2]. Cette grande agglomération canadienne constitue un centre majeur du commerce, de l'industrie, de la...), les recherches s'orientent autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre Accipiter, soit constituent les 5 genres Erythrotriorchis, Kaupifalco,...) des trois marqueurs sanguins principaux, soit le potassium, la créatine (La créatine, [NH2-C(NH)-NCH2(COOH)-CH3], est un dérivé d’acide aminé naturel, présent principalement dans les fibres musculaires et le...) et l'urée. L'objectif est de développer des biosenseurs à base d'ADN* pour détecter ces biomarqueurs sanguins. Dans les prochaines années, les patients atteints d'insuffisance cardiaque pourront effectuer leurs prélèvements sanguins de leur domicile grâce à cette technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :).

Différents groupes de recherche travaillent sur le développement des biosenseurs. Chaque famille de biosenseurs a un mode de fonctionnement qui lui est propre, mais pour être fonctionnel, l'appareil doit généralement contenir trois composants distincts. Premièrement, une surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois...) conductrice, comme une électrode d'or*, est nécessaire comme support physique (La physique (du grec φυσις, la nature) est étymologiquement la « science de la nature ». Dans un sens...) de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) du biosenseur. Deuxièmement, un élément spécifique, l'ADN dans ce cas-ci, capable de reconnaître les marqueurs sanguins est requis. Finalement, le biosenseur a besoin d'un élément de signalisation sensible et quantifiable qui communique avec la surface conductrice. Cet élément est une molécule électro-active*, comme la molécule de bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en...) de méthylène. La combinaison (Une combinaison peut être :) de l'ADN sous forme d'aptamère* et de l'électrochimie sur une électrode d'or pour la détection précise et performante des marqueurs sanguins est une voie prometteuse. La combinaison de ces principes dans un biosenseur produit une technologie hautement ciblée et sensible.

La base du biosenseur est l'électrode d'or, sur laquelle les autres composants sont ajoutés (figure 1). Tout le système fonctionne à partir de cette électrode d'or miniature de moins de 1 cm2. La surface d'or est branchée à un circuit électrique (Un circuit électrique est un ensemble simple ou complexe de conducteurs et de composants électriques ou électroniques parcouru par un courant électrique.) qui envoie un courant électrique (Un courant électrique est un déplacement d'ensemble de porteurs de charge électrique, généralement des électrons, au sein d'un matériau conducteur. Ces déplacements sont imposés par l'action de la...) et qui mesure les échanges à la surface d'or. Ce métal (Un métal est un élément chimique qui peut perdre des électrons pour former des cations et former des liaisons métalliques ainsi que des liaisons ioniques dans le cas des métaux...) convient parfaitement, car il ne réagit pas avec les autres molécules et a une grande conductivité de l'électricité (L’électricité est un phénomène physique dû aux différentes charges électriques de la matière, se manifestant par une énergie. L'électricité désigne également...)[7]. La surface d'or reçoit le deuxième matériau (Un matériau est une matière d'origine naturelle ou artificielle que l'homme façonne pour en faire des objets. C'est donc une matière de base...) du biosenseur, l'ADN. Ce dernier représente la base du code génétique (Le code génétique désigne le système de correspondance mis en jeu lors de la transformation de l'information génétique des gènes en protéines, au...) ; il est composé de quatre bases différentes (adénine, thymine, guanine et cytosine) qui se lient selon un appariement rigoureux[8]. Une séquence de ces bases forme un brin d'ADN. La liaison entre deux brins d'ADN est appelée "hybridation" ; c'est elle qui crée la structure de double hélice (Hélice est issu d'un mot grec helix signifiant « spirale ». Un objet en forme d'hélice est dit hélicoïdal.).

Une découverte significative dans le domaine de l'ingénierie (L'ingénierie désigne l'ensemble des fonctions allant de la conception et des études à la responsabilité de la construction et au contrôle des...) moléculaire est la conception de séquences d'ADN synthétique nommées "aptamères". Les aptamères présentent de nombreux avantages en tant qu'éléments de reconnaissance dans le biosenseur par rapport aux autres méthodes de détection traditionnelles. Ces séquences sont potentiellement capables de reconnaître par appariement tout type de molécule, des lipides aux protéines, en passant même par les hormones. Elles ont la caractéristique unique d'être très spécifiques et sélectives. Elles sont ainsi à la base du biosenseur: un aptamère peut être conçu directement pour cibler une composante sanguine telle que la créatinine pour l'insuffisance cardiaque et la reconnaître ensuite dans le sang[9].

Alors que l'ADN permet la spécificité du biosenseur, un autre domaine scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes scientifiques.) est essentiel pour la signalisation entre la surface d'or et l'ADN: l'électrochimie. Il s'agit de la relation entre l'électricité et les changements mesurables et quantifiables sur le plan chimique. Cette branche de la chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces...) mesure et observe les transferts d'électrons, qui sont quantifiables, d'une molécule à une autre en présence d'un circuit électrique[10]. L'électrochimie est donc le mode de communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle, groupale...) que l'animal (communication intra- ou inter-...) entre l'ADN et la surface d'or. Elle permet de mesurer l'hybridation de l'ADN et donc de détecter la concentration des biomarqueurs d'intérêt. Certaines molécules électro-actives sont plus aptes à transférer des électrons à cause de leur disposition tridimensionnelle. Plus la molécule électro-active est proche de la surface, plus le transfert d'électrons sera important et rapide. Si la molécule est éloignée de la surface, le rythme d'échange sera plus lent et moindre. Le bleu de méthylène est la molécule électro-active employée dans la famille de senseurs développés à l'Université de Montréal.

Une fermeture éclair moléculaire

Pour utiliser le biosenseur, la personne dépose une goutte de sang du bout de son doigt sur le détecteur (Un détecteur est un dispositif technique (instrument, substance, matière) qui change d'état en présence de l'élément ou de la situation pour lequel il a...). Le sang voyage (Un voyage est un déplacement effectué vers un point plus ou moins éloigné dans un but personnel (tourisme) ou professionnel (affaires). Le voyage s'est considérablement...) dans l'instrument et se mélange (Un mélange est une association de deux ou plusieurs substances solides, liquides ou gazeuses qui n'interagissent pas chimiquement. Le résultat de l'opération est une préparation...) avec de l'ADN avant de se déposer sur la surface d'or. Là, une combinaison de réactions chimiques se produit et avec l'aide d'algorithmes et de programmes informatiques, l'information contenue dans la goutte de sang est transformée en une donnée (Dans les technologies de l'information, une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction, d'un événement, etc.) de concentration sanguine. Cette concentration est affichée sur le biosenseur pour le patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) et est envoyée au médecin (Un médecin est un professionnel de la santé titulaire d'un diplôme de docteur en médecine. Il est chargé de soigner les maladies, pathologies, et blessures de ses patients. Son métier est intimement lié avec...).

La fermeture éclair permet une analogie avec le système de détection (Un système de détection est un système permettant à l'utilisateur d'observer un événement automatiquement par le biais d'un appareil électronique ou mécanique. On peut distinguer plusieurs types de...) de ce biosenseur. Chaque fermeture éclair est spécifique à un habit. Elle est composée de deux bandes de dents métalliques complémentaires, mais différentes: une contient le curseur tandis que l'autre, non. L'aptamère d'ADN peut être vu comme une fermeture éclair: chaque bande de dents métalliques d'une fermeture éclair représente un brin d'ADN. Comme une fermeture éclair qui est choisie pour un vêtement en particulier, un aptamère est sélectionné pour sa spécificité à une cible moléculaire et deux brins distincts sont synthétisés: un brin pour se lier à la surface d'or et un brin qui comporte la molécule électro-active à l'une de ses extrémités. Lorsque les deux parties de dents métalliques s'emboîtent, la fermeture éclair s'unit et crée un objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être...). C'est la même chose pour l'aptamère: quand les deux brins d'ADN sont mis en contact, ils s'unissent et créent une seule structure d'ADN. Quand la fermeture est liée, le curseur se retrouve en haut.

Dans un biosenseur, le curseur est représenté par la molécule électro-active, qui communique avec le bas de la fermeture. Bouger la fermeture éclair fermée va changer sa disposition et l'emplacement de ses éléments. Avec le biosenseur, l'introduction du sang correspond à ce mouvement. Le biomarqueur d'intérêt (comme l'urée ou la créatinine) va changer la disposition du système de "fermeture éclair" en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture de coller sur le support, il...) à l'aptamère et va faire s'éloigner le curseur du bas de la fermeture. Ce déplacement ( En géométrie, un déplacement est une similitude qui conserve les distances et les angles orientés. En psychanalyse, le déplacement est mécanisme de défense...) du curseur est proportionnel à la quantité du biomarqueur et la concentration de celui-ci peut ainsi être calculée. Elle devient alors une donnée utilisable par le médecin. Les biosenseurs surveillent et étudient cette variation de transfert ; celui-ci étant quantifiable, en connaître la variation permet de déduire la concentration du biomarqueur dans le sang.

Un potentiel immense

Actuellement, cette recherche est développée (En géométrie, la développée d'une courbe plane est le lieu de ses centres de courbure. On peut aussi la décrire comme l'enveloppe de la famille des droites normales à la...) en laboratoire à petite échelle. Une fois ce senseur terminé, les étapes de préparation des électrodes seront faites à l'avance. Le patient souffrant d'insuffisance cardiaque pourra alors recevoir les électrodes directement à son domicile et utiliser simplement cette technologie en déposant une goutte de sang sur le détecteur. L'accessibilité de ces tests sanguins sera l'avantage principal de cet engin. Le biosenseur permettra aux médecins de prescrire les doses optimales des médicaments pour traiter cette pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et...), car ils pourront suivre en temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) réel leurs effets toxiques sur les autres organes.

Dès que des irrégularités comme des concentrations sanguines trop élevées se manifesteront, les médecins recevront l'information et pourront ajuster rapidement les doses de médicaments pour un traitement optimal. De plus, cette nouvelle technologie de biosenseurs se développe aujourd'hui pour le suivi de l'insuffisance cardiaque, mais sa méthodologie pourrait être transposée à une multitude d'autres maladies par la détection d'un nombre quasi infini (Le mot « infini » (-e, -s ; du latin finitus, « limité »), est un adjectif servant à qualifier quelque chose qui n'a pas de limite en nombre ou en taille.) de molécules dans le sang. Pour la société, cela représentera un désengorgement des hôpitaux, un meilleur accès aux soins et aussi une atténuation (Perte d'intensité et amplitude d'un signal...) des coûts liés à la santé. Bien que les biosenseurs ne soient que de petits engins, leur portée peut devenir immense.

Lexique

ADN: l'acide désoxyribonucléique (L’acide désoxyribonucléique, ou ADN, est une molécule, présente dans toutes les cellules vivantes, qui renferme l'ensemble des informations nécessaires au développement et au fonctionnement...) (ADN) est une molécule présente dans toutes les cellules ; il contient l'information génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) permettant le développement, le fonctionnement et la reproduction (La Reproduction. Eléments pour une théorie du système d'enseignement est un ouvrage de sociologie co-écrit par Pierre Bourdieu et...) des êtres vivants.

Aptamère: courtes séquences d'ADN qui se lient à des molécules cibles avec une affinité et une spécificité élevées grâce à leurs structures tridimensionnelles.

Électrode d'or: surface de verre (Le verre, dans le langage courant, désigne un matériau ou un alliage dur, fragile (cassant) et transparent au rayonnement visible. Le plus souvent, le verre est...) recouverte d'or qui est un conducteur électronique.

Insuffisance rénale aiguë: condition définie par la perte soudaine de la fonction rénale excrétoire ; elle est mise en évidence par l'accumulation de produits toxiques dans le corps, par une réduction du volume (Le volume, en sciences physiques ou mathématiques, est une grandeur qui mesure l'extension d'un objet ou d'une partie de l'espace.) d'urine (L'urine est un liquide biologique composé des déchets de l'organisme. L'urine est secrétée par les reins par filtration du sang, puis par récupération des molécules de l'urine...) ou par les deux.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA): médicaments employés pour traiter l'insuffisance cardiaque et l'hypertension. Ils dilatent les vaisseaux sanguins et abaissent la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) sanguine en empêchant l'action de molécules qui, elles, augmentent la pression artérielle.

Molécule électro-active: type de molécule dont la composition et la disposition spatiale lui confèrent une prédisposition aux échanges d'électrons.

Références

[1] Côté, J.-G., Savard, S. et Sonny, S. (2017). Le vieillissement de la population et l'économie du Québec. Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute...) du Québec.

[2] Bleumink, G. S., Knetsch, A. M., Sturkenboom, M. C. J. M., Straus, S. M. J. M., Hofman, A., Deckers, J. W., Witteman, J. C. M. et Stricker, B. H. Ch. (2004). Quantifying the heart failure epidemic: Prevalence, incidence rate (La rate (en grec ancien σπλήν (splēn), en latin lien, d'où les adjectifs splénique et liénal) est un...), lifetime risk and prognosis of heart failure: The Rotterdam Study. European Heart Journal, 25(18), 1614-1619. https://doi.org/10.1016/j.ehj.2004.06.038

[3] Kubuta Massamba, V., Rochette, L. et Blais, C. (2019). Surveillance de l'insuffisance cardiaque au Québec: prévalence, incidence et mortalité de 2005-2006 à 2015-2016. Institut national de santé publique (La santé publique peut être définie de diverses manières. On peut en effet la présenter comme « l'étude, d'une part, des...) du Québec.

[4] Institut de cardiologie (La cardiologie est la spécialité médicale qui étudie le cœur et ses maladies. Le médecin qui s’en occupe s’appelle le cardiologue. Par...) de Montréal. (2019). Adopter de saines habitudes de vie. Médicaments et prévention (La prévention est une attitude et/ou l'ensemble de mesures à prendre pour éviter qu'une situation (sociale, environnementale, économique..) ne se dégrade, ou qu'un...). https://www.icm-mhi.org/fr/prevention/adopter-de-saines-habitudes-de-vie/medicaments-et-prevention

[5] De Vecchis, R., Di Biase, G., Ariano, C., Cioppa, C., Giasi, A., Ciccarelli, A., Pucciarelli, A. et Cantatrione, S. (2011). ACE-inhibitor therapy at relatively high doses and risk of renal worsening in chronic heart failure. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 6(97), 507-516. https://doi.org/10.1590/S0066-782X2011005000100

[6] Schrier, R. W. (2008). Blood urea nitrogen and serum creatinine. Circulation: Heart Failure, 1, 2-5. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.770834

Bakris, G. L., Pitt, B., Weir, M. R., Freeman, M. W., Mayo, M. R., Garza, D., Stasiv, Y., Zawadzki, R., Berman, L. et Bushinsky, D. A. (2015). Effect of patiromer on serum potassium level in patients with hyperkalemia and diabetic kidney disease: The AMETHYST-DN randomized clinical trial. Journal of the American Medical Association, 314(2), 151-161.

[7] Rackus, D. G., Shamsi, M. H. et Wheeler, A. R. (2015). Electrochemistry, biosensors and microfluidics: A convergence (Le terme de convergence est utilisé dans de nombreux domaines :) of fields. Chemical Society Reviews, 14(44), 5320-5340. https://doi.org/10.1039/C4CS00369A

[8] Watson, J. et Crick, F. (1953). Molecular structure of nucleic acids. Nature, 171(4356), 737-738.

[9] Ferguson, B. S., Hoggarth, D. A., Maliniak, D., Ploense, K., White, R. J., Woodward, N., Hsieh, K., Bonham, A. J., Eisenstein, M., Kippin, T. E., Plaxco, K. W. et Soh, H. T. (2013). Real-time, aptamer-based tracking of circulating therapeutic agents in living animals. Science Translational Medicine, 5(213), 213ra165. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3007095

[10] Rackus, Shamsi et Wheeler, op. cit.
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