Maladie de Charcot: une avancée dans la compréhension de la maladie

Publié par Isabelle le 24/09/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB

© 2021, Rengifo-Gonzalez et al
Ces travaux, publiés dans la revue eLife, permettent de déchiffrer le mécanisme à travers lequel la liaison coopérative de la protéine TDP-43 à l'ARN messager prévient la formation d'agrégats toxiques, marqueurs de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...) de Charcot, une maladie neurodégénérative majeure. Pour obtenir, ce résultat les scientifiques ont utilisé des approches structurales et cellulaires, notamment associées à une nouvelle technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :): la "MT bench".

La maladie de Charcot ou Sclérose Latérale Amyotrophique (La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une neuropathie...) (SLA) est une des maladies neurodégénératives majeures de l'adulte qui affecte progressivement et de manière irréversible les neurones moteurs (Un moteur est un dispositif transformant une énergie non-mécanique (éolienne, chimique,...) du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite...) et de la moelle épinière (La moelle épinière, ou moelle spinale, désigne la partie du système nerveux...). Au cours des 25 dernières années, la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) sur les patients SLA a révélé des mutations dans plus de 20 gènes, parmi lesquels Sod1, FUS, C9orf72 et TDP-43 sont les plus affectés et ont été associés à des cas familiaux de la SLA. Des mutations dans TDP-43 ont été associées à la neurodégénérescence en favorisant la formation d'agrégats cytoplasmiques irréversibles. Par conséquent, TDP-43 fait actuellement l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans...) de nombreuses recherches, notamment pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à limiter l'agrégation de cette protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...).

Comprendre les mécanismes qui permettaient à TDP-43 de maintenir sa solubilité lorsqu'elle est liée à l'ARN messager dans le noyau des cellules dans des conditions normales, alors qu'elle précipite très rapidement in vitro pourrait ouvrir de potentielles pistes thérapeutiques.

Pour explorer comment TDP-43 peut maintenir sa solubilité en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre....) à l'ARNm et éviter par ce biais son agrégation dans des conditions normales, les scientifiques ont utilisé une approche intégrative alliant une étude extensive de la structure du complexe TDP-43:ARN par des approches de RMN (imagerie par résonance (La résonance est un phénomène selon lequel certains systèmes physiques...) magnétique) et de SAXS (diffusion des rayons X aux petits angles) et des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) cellulaires en mesurant l'agrégation de TDP-43 dans le cytoplasme (Le cytoplasme désigne le contenu d'une cellule vivante. Plus exactement, il s'agit de la...) par la "MT bench", une nouvelle technologie récemment développée (En géométrie, la développée d'une courbe plane est le lieu de ses centres de...) au laboratoire. Ils montrent que TDP-43 se lie de manière coopérative à l'ARNm lui permettant d'adopter une orientation (Au sens littéral, l'orientation désigne ou matérialise la direction de l'Orient (lever du soleil...) qui réduit les interactions intermoléculaires entre certains domaines de la protéine (notamment son domaine prion-like, responsable de son agrégation cytoplasmique) et favorisant la mise en place d'une interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface...) protéine-protéine stabilisée par plusieurs résidus d'acides aminés. Les mutations ponctuelles de ces résidus altèrent la liaison coopérative in vitro (RMN, ITC) et dans les cellules (MT bench).

Les scientifiques montrent enfin que la liaison coopérative de TDP-43 est essentielle pour son recrutement dans les granules des stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général...), qui sont des compartiments réversibles riches en ARNm, offrant ainsi un environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et...) propice au maintien de la solubilité de TDP-43. Avec les mutations altérant la coopérativité, ils observent la formation d'agrégats distincts des granules de stress.

L'impact de l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein...) de TDP-43 avec l'ARN sur son auto-association était déjà connu, mais jamais mesuré au niveau cellulaire ou bien établi sur le plan structural. Le fait de décrire précisément le mécanisme moléculaire menant à l'agrégation pourrait offrir des pistes pour tenter de s'opposer à ce processus pathologique.


La liaison coopérative de TDP-43 à l'ARNm est essentielle pour son maintien dans un état soluble et fonctionnel.
En haut, images de cellules HeLa soumises à un stress oxydatif, exprimant TDP-43 sauvage (rouge) (image à droite) qui se localise dans des granules de stress (jaunesContact) riches en ARNm (vert) alors qu'un mutant altérant la coopérativité de TDP-43 forme des agrégats (rouge) dépourvus d'ARNm (vert) (image à gauche).

En bas, un modèle d'assemblage de TDP-43 en présence d'ARNm. A l'état normal, en se fixant de manière coopérative sur l'ARN cible, des interactions intermoléculaires au sein de TDP-43 (hachures jaunes) impliquant le domaine RRM2 d'un premier monomère et le domaine RRM1 d'un deuxième monomère préviennent des auto-attractions des domaines N-terminal (NTD) et prion-like (LCD) entre des protéines de TDP-43 adjacentes. Une mutation affectant l'interface intermoléculaire, et donc la coopérativité de liaison à l'ARN, conduit à l'agrégation TDP-43.

© 2021, Rengifo-Gonzalez et al.

Pour en savoir plus:
The cooperative binding of TDP-43 to GU-rich RNA repeats antagonizes TDP-43 aggregation.
Rengifo-Gonzalez JC, El Hage K, Clément MJ, Steiner E, Joshi V, Craveur P, Durand D, Pastré D, Bouhss A.
Elife. 2021 Sep 7. doi: 10.7554/eLife.67605.

Laboratoire:
Structure-Activité des biomolécules normales et pathologiques (SABNP) (Université Paris-Saclay/Inserm/Université d'Evry) - Boulevard (Au sens premier, un boulevard est une voie de communication reposant sur d'anciens remparts,...) François Mitterrand. 91025 Evry-Courcouronnes. France.

Contact:
Ahmed Bouhss - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) dans la Structure activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des biomolécules normales et pathologiques (SABNP) - Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...) de Paris-Saclay/Inserm.Université d'Evry - ahmed.bouhss at univ-evry.fr
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