Maladie de Huntington et DCLK3: un cercle vicieux de dérégulation des gènes
Publié par Adrien le 24/04/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Les chercheurs du Laboratoire des maladies neurodégénératives montrent que la baisse d'expression de la protéine DCLK3 favoriserait le dysfonctionnement et la mort des neurones dans la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative du jeune adulte. Ce travail réalisé en collaboration avec plusieurs autres laboratoires français montre également que la fonction de DCLK3, jusqu'alors inconnue, serait de moduler, dans les noyaux des neurones, un complexe macromoléculaire qui régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) finement le processus de lecture du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le...). Ces résultats ont été publiés le 9 mars 2018 dans la revue Brain.


Figure: Localisation de la protéine DCLK3 dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et...) du primate non-humain et son effet régulateur sur les gènes. A: localisation de DCLK3 par microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à l'œil nu, soit par...) confocale dans le striatum. L'ADN en bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et...), DCLK3 en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) et la protéine spécifique de neurone (Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l'unité fonctionnelle de base du système nerveux. Le terme de « neurone » fut introduit...) (NeuN) en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un...). Le pourtour du noyau est dessiné en pointillés blancs. On observe que la protéine DCLK3 peut être localisée à l'intérieur du noyau du neurone. Barre d'échelle, 5 µm. B: exemple de gènes parmi les 53 identifiés dont l'expression est modifiée par la surexpression de la kinase active (et non par le mutant (par période / genre / pays Liste complète) inactif) à l'aide des vecteurs viraux dans des neurones du striatum obtenus par différentiation de cellules souches embryonnaires humaines et exprimant un fragment de la huntingtine mutée. On observe notamment la modification d'expression de gènes codant des histones (i.e. HIST1H1D) et du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On...) PDE10B (une phosphodiesterase spécifique des neurones du striatum), indiquant un effet neuroprotecteur de DCLK3.
© Emmanuel Brouillet, Maria-Angeles Carrillo, Lucie de Longprez

La maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Huntington est une affection neurodégénérative rare. En France, elle touche environ 18000 personnes dont 12000 sont encore sans symptômes. Elle se manifeste classiquement entre 30 et 50 ans par des mouvements brusques involontaires (chorée) et des troubles comportementaux et cognitifs. La pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne dans...) est due à la mutation du gène codant la protéine huntingtine qui provoque une dégénérescence des neurones débutant dans le striatum, zone du cerveau impliquée dans le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) des mouvements. Les mécanismes qui conduisent à la neurodégénérescence sont encore largement incompris. Des pistes existent néanmoins, parmi lesquelles des anomalies de la transcription de l'ADN en ARN. Une collaboration avec des équipes de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le...) des Neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des...) de Grenoble, de l'I2BC au CEA de Saclay, de I-STEM à Evry, du LNCA de Strasbourg et de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures)....) de Lausanne montre que la réduction de la production d'une protéine, la kinase DCLK3, observée dans les neurones du striatum des malades ou d'organismes modèles de la pathologie pourrait participer à la vulnérabilité (En gestion des risques, la vulnérabilité d'une organisation ou d'une zone géographique est le point faible de cette organisation pouvant être défini par :) des neurones en agissant de manière globale sur la transcription.

La fonction de DCLK3 est inconnue mais, selon des études très récentes menées sur le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...), son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) pourrait moduler la survie des cellules. Ces travaux démontrent, dans un modèle murin de la maladie de Huntington, que la réduction de l'expression de DCLK3 exacerbe la toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité...) du mutant de la huntingtine. Inversement, l'augmentation de la production de DCLK3 protège les neurones de la dégénérescence. Toujours dans un modèle murin de la maladie, rétablir un niveau suffisant d'expression de DCLK3 améliore certains symptômes moteurs (Un moteur est un dispositif transformant une énergie non-mécanique (éolienne, chimique, électrique, thermique par exemple) en une énergie mécanique ou travail.[réf. nécessaire]).

L'analyse par criblage double-hybride chez la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières organiques animales ou végétales. Les levures sont employées pour la fabrication du vin, de...) permet d'identifier in vitro 7 partenaires potentiels de la protéine. Étonnamment, ces candidats ont comme caractéristique commune d'être des régulateurs connus ou présumés de la transcription. En déterminant le niveau d'expression des gènes dans les neurones du striatum en fonction de l'activité de DCLK3, les chercheurs montrent que la protéine se comporte comme un régulateur de la transcription et du remodelage épigénétique de la chromatine. En accord avec ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.), ils observent une fraction de DCLK3 dans le noyau des cellules, siège de la transcription.

L'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui...) des résultats de cette étude conduit à proposer un modèle de type cercle (Un cercle est une courbe plane fermée constituée des points situés à égale distance d'un point nommé centre. La valeur de cette distance est appelée rayon du cercle. Celui-ci étant...) vicieux: les effets du mutant de la huntingtine sur la transcription seraient dans un premier temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) limités mais du fait qu'ils affectent DCLK3, ils s'en trouveraient largement amplifiés. Ainsi, moduler l'activité de DCLK3 pourrait, à terme, constituer une nouvelle stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) pour la maladie de Huntington et possiblement d'autres maladies neurodégénératives.
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