Un mécanisme d'antibiorésistance inédit
Publié par Isabelle le 28/12/2018 à 14:00
Source: INRA
Les bactéries disposent, naturellement, d'un grand nombre de stratégies pour résister aux antibiotiques. Et cette palette pourrait bien être encore plus diversifiée que ce que l'on pouvait imaginer. C'est ainsi que des chercheurs de l'Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui se consacre à l'étude de la biologie, des microorganismes, des maladies et des...), en collaboration avec l'Inserm, l'Inra, le CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) et l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute...) Weizmann des Sciences d'Israël, viennent de mettre en évidence chez la bactérie (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique,...) Listeria (Listeria est un genre bactérien, qui compte 6 espèces :) monocytogenes un mécanisme de résistance totalement inédit. En effet, en présence d'antibiotiques qui ciblent les ribosomes et bloquent la synthèse protéique, ces bactéries sont capables de scinder en deux leurs ribosomes afin de relancer la production de protéines. Un mécanisme rendu (Le rendu est un processus informatique calculant l'image 2D (équivalent d'une photographie) d'une scène créée dans un logiciel de modélisation 3D comportant à la fois des...) possible grâce à l'expression du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir un...) hflXr. Ces résultats ont été publiés le 13 décembre 2018 dans la revue PNAS.


Les bactéries possèdent plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, tels que les pompes à efflux ou les enzymes de modification ou de coupure. HflXr, le gène découvert dans cette étude, permet le ré-amorçage de la synthèse protéique grâce à la dissociation des ribosomes bloqués.
© Institut Pasteur

Dans leur milieu naturel, les bactéries cohabitent avec une grande diversité de microorganismes. Pour survivre et accéder à leur nourriture, celles-ci n'ont d'autres choix que de repousser voire d'éliminer leurs concurrents en émettant des antibiotiques. Et il est donc aussi vital pour les bactéries de savoir s'en protéger. Ces dernières ont ainsi développé une palette très variée de mécanismes de défense contre les antibiotiques: certaines ont une membrane "imperméable" aux antibiotiques, d'autres pompent les antibiotiques vers l'extérieur, d'autres encore les modifient ou les coupent pour les rendre inactifs. "On a une vision assez claire des mécanismes de résistance mis en œuvre par les bactéries, mais, comme le montrent nos résultats, il y en a sans doute encore un certain nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) que l'on ne soupçonne pas", souligne Mélodie Duval, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont...) post-doctorante au sein de l'unité des Interactions bactéries-cellules de l'Institut Pasteur. "Il y a deux ans, en collaboration avec l'équipe israélienne de Rotem Sorek de l'Institut Weizmann des Sciences,nous avons identifié chez Listeria un premier gène de résistance induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force...) par la présence d'antibiotiques(1), poursuit Pascale Cossart, directrice de l'unité et coordinatrice du Labex IBEID. La régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de son expression était originale mais son mode d'action ne l'était pas. Cette fois-ci, le gène que nous venons de découvrir et caractériser induit un mécanisme de résistance totalement nouveau, qui me fascine", s'enthousiasme la chercheuse.

Tout débute, cette fois encore, avec la méthode d'analyse développée (En géométrie, la développée d'une courbe plane est le lieu de ses centres de courbure. On peut aussi la décrire comme l'enveloppe de la famille des droites...) par l'équipe de Rotem Sorek(2). Baptisée "term-seq", cette technique permet de connaître, dans différentes conditions expérimentales, la longueur (La longueur d’un objet est la distance entre ses deux extrémités les plus éloignées. Lorsque l’objet est filiforme ou en forme de lacet, sa longueur est celle de l’objet complètement...) et l'abondance des ARN messagers (ARNm) dans un échantillon (De manière générale, un échantillon est une petite quantité d'une matière, d'information, ou d'une solution. Le mot est utilisé dans différents domaines :) donné et donc le degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines suivants :) d'expression des gènes correspondants. "Nous avons testé l'effet de deux antibiotiques, la lincomycine et l'érythromycine, sur la bactérie Listeria monocytogenes", explique Mélodie Duval. Pour cela, les bactéries sont mises en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :), avec et sans antibiotique (Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une molécule qui détruit ou bloque la croissance...), puis leurs ARNm extraits. Résultat: certains ARNm, dont la transcription s'arrête prématurément en l'absence d'antibiotique, voient leur transcription se dérouler de manière complète en présence d'antibiotiques, dévoilant ainsi l'induction de certains gènes. "L'un d'entre eux a tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) particulièrement attiré notre attention car il avait de fortes analogies avec un gène connu pour aider les bactéries E. coli à résister aux chocs thermiques, en séparant en deux parties leurs ribosomes bloqués, relate Mélodie Duval. Cela nous a semblé particulièrement intéressant puisque les antibiotiques utilisés dans notre étude, tout comme les chocs thermiques, sont connus pour bloquer les ribosomes des bactéries". Y avait-il une similarité de mode d'action ?

Effectivement, en étudiant ce gène de manière plus approfondie, les chercheurs s'aperçoivent que la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) qu'il code agit au niveau des ribosomes – ces usines chargées de traduire l'ARNm en protéines – et le baptisent hflXr. Son expression, régulée par un mécanisme d'atténuation (Perte d'intensité et amplitude d'un signal...) [3] et stimulée en présence d'antibiotique, permet de produire une protéine qui va littéralement séparer en deux les ribosomes. Loin de les détruire, cette action va permettre aux deux sous-unités ribosomiques d'être recyclées et de reprendre leur travail de synthèse protéique, un processus essentiel à la croissance bactérienne. "Cette séparation (D'une manière générale, le mot séparation désigne une action consistant à séparer quelque chose ou son résultat. Plus particulièrement il est employé dans...) en deux des ribosomes pour résister à un antibiotique est un mécanisme totalement nouveau", affirme Pascale Cossart. Un mécanisme de résistance qui ne semblerait d'ailleurs pas être l'exclusivité de Listeria puisque le gèneh flXr, et potentiellement le mécanisme associé, est présent chez un grand nombre de bactéries, tout particulièrement chez les firmicutes. "Parallèlement à nos travaux, des scientifiques croates et canadiens qui recherchaient des gènes de résistance aux antibiotiques dans des échantillons de sol, prélevés à proximité d'une usine de fabrication d'antibiotiques et d'une ferme d'élevage, ont mis en évidence la présence du gène hflXr(3,4). C'est gratifiant de savoir que des chercheurs ont détecté, dans l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend actuellement à...), ce que nous avons découvert et disséqué chez Listeria en laboratoire. Cela renforce de façon élégante les résultats de notre travail fondamental", conclut Mélodie Duval.

Ce travail a reçu des financements de l'institut Pasteur, l'Inserm, l'Inra, le CNRS, l'ERC (ADV Grant BacCellEpi), l'Institut Weizmann Pasteur, la Fondation Le Roch Les mousquetaires ainsi que le Labex IBEID.


Notes:
(1) Dar D, Shamir M, Mellin JR, et al (2016) Term-seq reveals abundant ribo-regulation of antibiotics resistance in bacteria (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le peptidoglycane. Les...). Science (La science (latin scientia, « connaissance ») est, d'après le dictionnaire Le Robert, « Ce que l'on sait pour l'avoir appris, ce que l'on tient pour vrai au sens...) 352:1–12 . doi: 10.1126/science.aad9822

(2) Duval M, Dar D, Carvalho F, Rocha E.P.C., Sorek R and Cossart P, HflXr, an homolog of a ribosome-splitting factor, mediates antibiotic resistance.Proc. Natl. Acad. Sci USA 2018, in press

(3) mécanisme de régulation de l'expression des gènes présent chez les bactéries, où la transcription se termine de façon prématurée, en amont du gène de structure, et où il n'y a donc pas d'expression.

(4) González-Plaza JJ, Šimatovic A, Milakovic M, et al (2018) Functional Repertoire of Antibiotic Resistance Genes in Antibiotic Manufacturing Effluents and Receiving Freshwater Sediments. Front Microbiol 8:1–13 . doi: 10.3389/fmicb.2017.02675

(5) Lau CH-F, Van Engelen K, Gordon S, et al (2017) Novel antibiotic resistant gene from agricultural soil exposed to antibiotics widely used in human medicine and animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit de substances...) farming. Appl Environ Microbiol 83:1–18 . doi: 10.1128/AEM.00989-17


Références pbblication:
Mélodie Duval, Daniel Dar, Filipe Carvalho, Eduardo P. C. Rocha, Rotem Sorek, and Pascale Cossart HflXr, a homolog of a ribosome-splitting factor, mediates antibiotic resistance, PNAS, 13 decembre 2018
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