Les mitochondries, nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer du pancréas

Publié par Isabelle le 28/11/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Le cancer du pancréas est de mauvais pronostic car réfractaire à la majorité des approches thérapeutiques, rendant urgente la nécessité d'identifier de nouvelles vulnérabilités de ce cancer. Ces travaux, publiés dans la revue Cell Reports Medicine, rapportent des essais prometteurs de ciblage des mitochondries, organelles cellulaires impliquées dans la production d'énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la...) par la respiration (Dans le langage courant, la respiration désigne à la fois les échanges gazeux (rejet...) et dans la survie aberrante des cellules cancéreuses.


Figure: Les mitochondries sont la principale source d'énergie (ATP) produite par la chaine respiratoire mitochondriale qui contient 5 complexes, alimentés par les nutriments via le cycle de Krebs appelé aussi cycle TCA (Tricarboxylic Acid). Les cellules tumorales pancréatiques ayant un haut niveau de respiration mitochondriale (phosphorylation oxydative, OXPHOS) sont sensibilisées à l'action antitumorale de la chimiothérapie (la Gemcitabine est le traitement de référence dans le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) du pancréas) par l'inhibition du complexe I respiratoire par une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) de la famille des biguanides, la Phenformine.
© Alice Carrier & Gabriela Reyes Castellanos.

Le cancer du pancréas (Le pancréas est un organe abdominal, une glande annexée au tube digestif. Il est...) est souvent diagnostiqué tard et résiste à toutes les thérapies anticancéreuses. Les recherches fondamentales et cliniques s'attachent à dévoiler des vulnérabilités de ce cancer pour développer de nouvelles approches thérapeutiques efficaces. L'étude des dépendances métaboliques des cancers a regagné ces 20 dernières années un intérêt considérable de la part des scientifiques et oncologues. Ces recherches ont en particulier démontré l'importance des mitochondries dans la survie des cellules tumorales et dans leur résistance aux thérapies. Les mitochondries, appelées les "chaudières" des cellules, sont au centre de la balance entre survie et mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si...) cellulaire, puisqu'elles ont un rôle essentiel à la fois dans la production d'énergie par la chaine respiratoire et dans la mort cellulaire par apoptose (On nomme apoptose (ou mort cellulaire programmée, ou suicide cellulaire) le processus par...).

Dans ce cadre, les chercheurs ont constaté que l'importance des mitochondries dans les altérations métaboliques spécifiques du cancer du pancréas restait encore peu étudiée. En analysant le métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques...) mitochondrial de cellules tumorales issues de patients, ils ont montré une forte hétérogénéité entre ces derniers, certaines cellules présentant un fort niveau de respiration mitochondriale au niveau fonctionnel (tumeurs dites "high OXPHOS"). Ils ont alors étudié les bases mécanistiques et montré que cette respiration élevée s'accompagne d'un niveau élevé d'expression de protéines du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale.

Pour aller plus loin, les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs de ce complexe I mitochondrial pour traiter les cellules cancéreuses pancréatiques en combinaison (Une combinaison peut être :) avec des drogues utilisées en chimiothérapie, dévoilant une synergie d'action cytotoxique spécifiquement pour les cellules "high OXPHOS". Les mêmes associations ont été testées dans des modèles animaux (souris greffées avec des cellules tumorales de patients), montrant que l'inhibition de la respiration mitochondriale augmente l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) antitumorale de la chimiothérapie spécifiquement dans les souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant...) portant une tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de...) "high OXPHOS".

Ainsi ces travaux ont dévoilé, chez certains patients, une nouvelle vulnérabilité (En gestion des risques, la vulnérabilité d'une organisation ou d'une zone...) dans le cancer du pancréas i.e. la respiration mitochondriale. Ces résultats mettent donc en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil...) une méthode pour identifier les patients dont la tumeur est susceptible de répondre à une poly-chimiothérapie associant le ciblage du métabolisme mitochondrial avec la chimiothérapie standard.

Des essais cliniques avec des molécules connues pour inhiber les mitochondries en combinaison avec la chimiothérapie sont en cours dans le cancer du pancréas, avec plus ou moins de succès selon les protocoles. La détermination du statut mitochondrial des tumeurs selon l'approche proposée par les chercheurs dans cet article pourrait permettre de raffiner ces essais cliniques.

Pour en savoir plus:
Targeting mitochondrial Complex I overcomes chemoresistance in high OXPHOS pancreatic cancer
MasoudR, Reyes-Castellanos G, LacS, GarciaJ, DouS, ShintuL, Abdel HadiN, GicquelT, El Kaoutari A, DiéméB, TranchidaF, CormarecheL, BorgeL, GayetO, PasquierE, DusettiN, IovannaJ, CarrierA.
Cell Reports Medicine, 17 Nov 2020. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100143

Laboratoire:
Centre de Recherche en Cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale...) de Marseille (CRCM) - (Inserm, CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...), Aix-Marseille Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...), Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) Paoli-Calmettes)
Campus de Luminy Case 915, 163 Avenue (Une avenue est une grande voie urbaine. Elle est en principe plantée d'arbres, et conduit à un...) de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9.

Contact:
Alice Carrier - Directrice de recherche CNRS au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM) - alice.carrier at inserm.fr
Cet article vous a plu ? Vous souhaitez nous soutenir ? Partagez-le sur les réseaux sociaux avec vos amis et/ou commentez-le, ceci nous encouragera à publier davantage de sujets similaires !
Page générée en 0.944 seconde(s) - site hébergé chez Amen
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique