La multi-omique pour appréhender la régulation de l'expression des gènes

Publié par Isabelle le 22/04/2020 à 13:00
Source: CEA IRIG
Des chercheurs de l'lnstitut de recherche interdisciplinaire de Grenoble (lRlG) étudient le dynamique d'acétylation et de crotonylation da la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27) pendant la spermatogenèse murine. Leur analyse multi-omique fournit un niveau de compréhension sans précédent de la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de l'expression génique par H3K27 crotonylée par rapport à H3K27 acétylée, et révèle les actions à la fois synergiques et spécifiques de chaque modification d'histone.

Au sein d'un organisme vivant, un type cellulaire se différencie d'un autre par un programme d'expression de gènes qui lui est propre. Les gènes sont codés par l'ADN qui s'enroule autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre Accipiter, soit constituent les 5 genres Erythrotriorchis, Kaupifalco,...) de protéines nommées histones (1) afin de former une structure appelée la chromatine. L'expression des gènes est étroitement contrôlée par la modification dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) des histones via l'ajout de groupes chimiques covalents sur certains acides aminés. Les modifications les plus connues sont la méthylation et l'acétylation des lysines d'histones. Leur diversité s'est largement accrue ces dix dernières années avec la découverte d'une large palette d'acylations, structures assez proches de l'acétylation mais qui confèrent aux lysines modifiées des propriétés physico-chimiques différentes. Ces acylations sont ajoutées sur les lysines à partir des petites molécules (métabolites) Acyl-CoA correspondants. Une question clef (Au sens propre, la clef ou clé (les deux orthographes sont correctes) est un dispositif amovible permettant d'actionner un mécanisme.) qui a émergé de la découverte de ces nouvelles modifications que l'on appelle marques épigénétiques (2), est de savoir si elles assurent des fonctions redondantes avec l'acétylation ou si elles sont dotées de rôles spécifiques, notamment dans la dynamique de la structure de la chromatine (ouverte ou compactée) et le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de l'expression des gènes.

Parmi les acylations, la crotonylation est une modification des résidus lysine qui consiste en l'ajout d'un groupe crotonyle dont la particularité est sa structure rigide plane (La plane est un outil pour le travail du bois. Elle est composée d'une lame semblable à celle d'un couteau, munie de deux poignées, à chaque extrémité de la lame. Elle permet le dégrossissage et le...). Pour mieux comprendre le rôle de cette marque épigénétique ignorée jusqu'en 2011, des chercheurs de notre institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute...) ont analysé sa dynamique au cours du processus de différentiation cellulaire que constitue la spermatogenèse (La spermatogenèse est le processus de production des spermatozoïdes, qui a lieu dans les tubes séminifères des testicules. Elle...) murine. Par analyse protéomique, ils ont en particulier observé que la crotonylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27cr) était d'abondance similaire à l'acétylation de ce même acide aminé (Un acide aminé est une molécule organique possédant un squelette carboné et deux fonctions : une amine (-NH2) et un acide...) (H3K27ac). L'acétylation des lysines d'histones a été explorée depuis plus de 50 ans, et H3K27ac est connue pour être un marqueur de l'expression active des gènes lorsqu'elle est présente en amont de leur séquence. Étant donnée (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) l'abondance notable de H3K27cr, il semblait très opportun de mettre enfin en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge)....) ses fonctions cellulaires par rapport à celles de H3K27ac. Les chercheurs ont alors obtenu la localisation sur le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des...) de cette nouvelle marque d'histone et l'ont comparée à celle de H3K27ac, ainsi qu'à celle de protéines impliquées dans la régulation de la transcription des gènes. Ils ont observé que ces deux marques fonctionnaient souvent en synergie, induisant une expression génique maximale. Cependant, certaines régions du génome portent davantage l'une ou l'autre marque, ce qui a pour effet d'attirer préférentiellement des types différents de régulateurs de la transcription.

Cette analyse intégrée des données de type "omique" fournit un niveau de compréhension de la régulation de l'expression génique de ces deux marques jamais atteint à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil...), et révèle les actions synergiques et spécifiques de chaque modification d'histone. Connaître l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un tout », comme...) des formes modifiées, ainsi que les protéines qui s'y lient, est essentiel à la compréhension des mécanismes moléculaires régulant la transcription des gènes à l'œuvre dans des processus de développement normaux, mais aussi dans de nombreuses pathologies.

L'expression des gènes est analysée par analyse génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à...) de type RNA-seq (une technique de séquençage). Elle est régulée par des modifications d'histones, en particulier sur des lysines dont la position sur la séquence des histones et le niveau de modification peuvent être appréhendés par analyse protéomique. Les acylations de lysines sont ajoutées à partir des cofacteurs Acyl-CoA, dont les abondances sont quantifiées par analyse métabolomique. La position d'une marque d'histone sur le génome (comme H3K27cr), est obtenue par un autre type d'analyse génomique (ChIP-seq, une technique permettant d'étudier les interactions ADN/protéine à l'échelle du génome). Ces diverses analyses ont été combinées dans ce travail pour mieux comprendre les mécanismes de régulation de l'expression de gènes.

Notes:
(1) Les histones sont des protéines localisées dans le noyau des cellules eucaryotes. Elles sont les principaux constituants protéiques des chromosomes et sont étroitement associées à l'ADN dont elles permettent la compaction. L'ADN est en effet enroulé autour des histones comme du fil autour d'une bobine. Les histones sont très riches en acides aminés basiques lysine et arginine.

(2) Les marques épigénétiques sont apposées sur le génome, et servent (Servent est la contraction du mot serveur et client.) à sélectionner les gènes à exprimer. Ce sont des "post-it (Post-It est une marque utilisée notamment pour une petite feuille de papier autoadhésive amovible, rassemblée en petit bloc, inventé en 1980 par...)" qui marquent les synthèses de biomolécules ARN à réaliser.


Collaboration:
Institut Cochin et CEA-Saclay

Références:
Crespo M, Damont A, Blanco M, Lastrucci E, Kennani SE, Ialy-Radio C, Khattabi LE, Terrier S, Louwagie M, Kieffer-Jaquinod S, Hesse AM, Bruley C, Chantalat S, Govin J, Fenaille F, Battail C, Cocquet J and Pflieger D. Multi-omic analysis of gametogenesis reveals a novel signature at the promoters and distal enhancers of active genes. Nucleic Acids Research, 2020
Cet article vous a plus ? Vous souhaitez nous soutenir ? Partagez-le sur les réseaux sociaux avec vos amis et/ou commentez-le, ceci nous encouragera à publier davantage de sujets similaires !
Page générée en 0.806 seconde(s) - site hébergé chez Amen
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique