Un nouveau moyen de lutter contre les infections fongiques mortelles
Publié par Adrien le 09/06/2017 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Les champignons pathogènes sont responsables d'infections généralisées mortelles, avec 800 000 victimes par an. Des chercheurs français et américains ont découvert que la protéine Bdf1, membre d'une famille ubiquitaire de facteurs régulant l'expression des gènes, est essentielle à la survie des champignons pathogènes. Ils ont identifié des inhibiteurs spécifiques de cette protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) capables de tuer les levures. Ce travail, publié le 18 mai 2017 dans la revue Nature Communications, ouvre de grands espoirs pour le développement d'une nouvelle classe de médicaments antifongiques.


Figure: Modèle tridimensionnel du premier bromodomaine de la protéine Bdf1 en complexe avec un inhibiteur spécifique. La poche hydrophobe du bromodomaine est illuminée en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) et l'inhibiteur est représenté au sein de la poche. L'arrière-plan montre des cellules du champignon pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes...) fongique Candida albicans.
© IlluScientia.

Les champignons pathogènes sont responsables d'infections généralisées qui sont un problème majeur de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) mondial, avec 2 millions de malades et 800 000 décès par an. Les personnes immunodéprimées sont particulièrement susceptibles à ces infections, notamment les patients atteints de Sida, les personnes victimes de cancers traitées par chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La...) et les patients receveurs de greffes d'organe (Un organe est un ensemble de tissus concourant à la réalisation d'une fonction physiologique. Certains organes assurent simultanément plusieurs fonctions, mais dans ce cas, une fonction est...) ou de cellules souches. L'arsenal de médicaments à la disposition des hôpitaux se limite à quatre classes de molécules antifongiques; parmi celles-ci, échinocandines et azolés sont les médicaments les plus prescrits. Leur utilisation massive (Le mot massif peut être employé comme :) liée à l'augmentation des patients à risque, a favorisé l'émergence de souches résistantes contre lesquelles il est urgent de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques.

Un consortium collaboratif entre trois instituts de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) de Grenoble, l'Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui se consacre à l'étude de la biologie, des microorganismes, des maladies et des vaccins. Il est ainsi nommé d'après...) et l'Université de Californie (L'université de Californie est une université américaine, fondée en 1868, dont le siège se trouve à Berkeley (Californie), comprenant dix...) du Sud (Le sud est un point cardinal, opposé au nord.), a révélé une nouvelle stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) de lutte contre ces infections. Les chercheurs ont identifié et validé une nouvelle cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.), la protéine Bdf1. Bdf1 fait partie de la famille des protéines BET, des facteurs très conservés au cours de l'évolution et retrouvés chez la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières organiques animales ou végétales. Les levures sont employées pour la fabrication du vin, de la bière, des...) et l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par...). Ces facteurs régulent l'expression des gènes. En effet, le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est...) cellulaire est organisé sous forme de chromatine par des protéines particulières, les histones. Les histones peuvent porter différentes modifications chimiques, dont une acétylation de leurs lysines. Les protéines BET possèdent deux régions particulières, appelées bromodomaines, dont la poche hydrophobe reconnaît les lysines acétylées des histones. Cette liaison est indispensable à leur action et à la bonne expression des gènes.

Récemment, des molécules ont été développées pour inhiber les bromodomaines des protéines BET humaines en bloquant leur poche de liaison aux histones acétylées. Les protéines BET ne sont alors plus capables de remplir leur mission, ce qui dérégule massivement le programme d'expression des gènes. Le potentiel thérapeutique de ces inhibiteurs est large et plusieurs essais cliniques évaluent actuellement leur efficacité pour le traitement des cancers, du diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec...), de maladies inflammatoires et cardiovasculaires.

Au cours de ce travail, le consortium franco-américain a démontré que la protéine BET Bdf1 est essentielle à la survie et à la virulence (La virulence désigne le caractère pathogène, nocif et violent d'un micro-organisme (bactérie ou champignon). La virulence d'un pathogène létal est facilement mesurable mais celle...) de Candida albicans. Ce champignon pathogène est responsable d'infections généralisées dans 0,3% des admissions hospitalières en France et 40% des patients infectés en meurent. Les chercheurs ont analysé la structure atomique des deux bromodomaines de Bdf1 et démontré que leurs poches hydrophobes sont plus larges de celles des protéines BET humaines. Cette spécificité a été utilisée pour découvrir des inhibiteurs qui bloquent sélectivement les bromodomaines de la protéine fongique Bdf1 tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en épargnant les bromodomaines humains. Ainsi, ces résultats représentent une avancée majeure et ouvrent la voie au développement d'une nouvelle classe de médicaments antifongiques.
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