Une nouvelle thérapie grâce à CRISPR-Cas ?
Publié par Adrien le 05/10/2018 à 08:00
Source: Jean Hamann - Université Laval

Photo: McGovern Institute for Brain Research at MIT
La thérapie développée par les chercheurs fait appel à deux segments d'ARN, qui assurent le repérage de la séquence problématique de nucléotides dans le génome, et au gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...) Cas9. Une fois à l'intérieur des fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) musculaires, ce gène produit la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) Cas9 qui s'associe aux ARN guides et coupe le segment d'ADN contenant la mutation.
Des chercheurs utilisent cet outil d'édition génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à...) pour corriger le gène responsable d'une forme de dystrophie musculaire

Grâce à l'outil d'édition des génomes CRISPR-Cas9, une équipe de chercheurs, dirigée par Jacques P. Tremblay de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et...) et du Centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances...) du CHU de Québec – Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation...) Laval, a réussi à corriger le gène causant la dystrophie musculaire de Duchenne dans un modèle animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit de substances organiques. On réserve aujourd'hui le...) de cette maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Cette thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à guérir, de minimiser ou de soulager ses symptômes, ou...), qui ne nécessite qu'une seule injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) intraveineuse, a permis de rétablir de façon permanente l'expression de la protéine défectueuse dans les muscles squelettiques et dans le cœur de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) dystrophiques, rapportent les chercheurs dans la revue Molecular Therapy.

Rappelons que la dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire qui frappe 1 garçon sur 3 500. Elle cause une dégénérescence progressive des muscles qui confine les malades à un fauteuil roulant (Un fauteuil roulant (en langage familier "chaise roulante", "charriot" ou encore "charrette") est une aide technique à la mobilité, ce qui permet de transporter...) dès l'adolescence. La plupart des malades meurent avant l'âge de 25 ans. La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations qui empêchent la synthèse normale d'une protéine appelée dystrophine.

Le professeur Tremblay et ses collaborateurs ont fait appel au système CRISPR-Cas9 pour exciser la séquence de nucléotides problématique dans le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des...) de souris transgéniques possédant le gène humain muté qui empêche la production de dystrophine fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en...). Cette thérapie fait appel à deux éléments. Le premier est formé de deux segments d'ARN qui assurent le repérage de la séquence problématique de nucléotides dans le génome de la souris. Le second est le gène Cas9 provenant d'une bactérie. Une fois à l'intérieur des fibres musculaires, ce gène produit la protéine Cas9 qui s'associe aux ARN guides et coupe le segment d'ADN contenant la mutation.

"Le processus naturel de réparation de l'ADN qui suit l'excision (Une excision est, dans son sens le plus général, l'ablation d'un morceau de tissu biologique. mais le terme excision est beaucoup plus communément utilisé pour désigner l'excision clitoridienne.) de la séquence problématique rétablit la séquence normale de lecture des nucléotides dans 70% des cas, explique le professeur Tremblay. La protéine produite après cette correction est un peu plus courte, mais elle est fonctionnelle. Cette approche permet de corriger le type de mutations qu'on retrouve chez environ 40% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne."

Les chercheurs ont recours à un vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut constituer un exemple de...) viral pour livrer les composantes de leur thérapie à l'intérieur des fibres musculaires. "Nous prenons un virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire...), nous en retirons le matériel génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et nous le remplaçons par les deux ARN guides et par le gène Cas9. Ce matériel est transféré à l'intérieur des fibres musculaires par le virus. Avec une seule injection intraveineuse, on parvient à atteindre plus de 90% des fibres musculaires d'une souris", souligne le chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et impliquent...).

Cette approche thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) pourrait faire l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être désigné par une...) d'essais cliniques chez l'humain, mais les coûts qui s'y rattachent posent problème. "Il en coûterait environ 5 M$ pour produire suffisamment de virus pour traiter 10 patients, estime le professeur Tremblay. Si nous ne parvenons pas à réunir ces fonds, nous devrons trouver une façon plus économique de livrer cette thérapie dans les fibres musculaires, ce qui exigera quelques années de travail supplémentaires."

Les auteurs de l'étude sont Benjamin Duchêne, Khadija Cherif, Jean-Paul Iyombe-Engembe, Antoine Guyon, Joël Rousseau, Dominique Ouellet et Jacques P. Tremblay, du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval, Xavier Barbeau, du Département de chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces d'investigations communs ou proches.), et Patrick Lague, du Département de biochimie, de microbiologie (La microbiologie est la science qui étudie les micro-organismes (ou microorganismes).) et de bio-informatique (On regroupe sous le terme de bioinformatique un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens, mathématiciens et...).

La thérapie développée (En géométrie, la développée d'une courbe plane est le lieu de ses centres de courbure. On peut aussi la décrire comme...) par les chercheurs fait appel à deux segments d'ARN, qui assurent le repérage de la séquence problématique de nucléotides dans le génome, et au gène Cas9. Une fois à l'intérieur des fibres musculaires, ce gène produit la protéine Cas9 qui s'associe aux ARN guides et coupe le segment d'ADN contenant la mutation.
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