Des protéines de signalisation du cerveau en action
Publié par Isabelle le 07/05/2019 à 14:00
Source: Université McGill
Une nouvelle étude sur les récepteurs des neurotransmetteurs cérébraux a des répercussions sur la découverte de médicaments


Des protéines de signalisation du cerveau en action ©McGill

Selon une nouvelle étude, des mouvements étonnamment complexes dans un important récepteur de neurotransmetteurs pourraient expliquer la réponse imprévisible du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...) aux médicaments. Les résultats de travaux menés par une équipe internationale et publiés cette semaine dans la revue Neuron révèlent que les protéines de signalisation au repos sont beaucoup plus dynamiques qu'on pouvait le penser.

Dans le cerveau, la plupart des cibles thérapeutiques sont des protéines de signalisation qui se dérèglent dans les maladies du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les mouvements musculaires,...) central, comme l'autisme (Le terme autisme tend a désigner aujourd'hui un trouble affectant la personne dans trois domaines principaux:) dans l'enfance, la schizophrénie (Le terme de schizophrénie regroupe de manière générique un ensemble d'affections psychiatriques présentant un noyau commun, mais dites différentes quant à...) à l'adolescence ou la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer chez les personnes âgées. Le but d'un traitement médicamenteux est de corriger le comportement inapproprié de ces protéines et de rétablir le fonctionnement normal du cerveau.

Déterminer correctement les cibles thérapeutiques est un défi de taille pour la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et cherchant...) moderne. Malgré tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) le temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), l'argent (L’argent ou argent métal est un élément chimique de symbole Ag — du latin Argentum — et de numéro atomique 47.) et les efforts qui ont été consacrés depuis des années au développement de médicaments pour soigner les maladies neurologiques, le taux d'échec a été considérable. "Ces échecs découlent principalement du manque d'efficacité des médicaments et des effets non ciblés", explique le professeur Derek Bowie, du Département de pharmacologie et de thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) de la Faculté de médecine de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) McGill, l'un des auteurs principaux de l'article. "Ces résultats en particulier ont remis en question la validité des stratégies déployées par les pharmacologues pour identifier et cibler les protéines de signalisation. On sous-estime le fait que les principes fondamentaux du ciblage thérapeutique pourraient être erronés."

Une découverte fascinante, mais inattendue

Grâce aux efforts concertés de scientifiques de l'Université McGill, de l'Université de Cambridge, de l'Université de Copenhague et de l'Université pontificale catholique du Chili, des chercheurs ont découvert une importante propriété d'un récepteur ionotropique au glutamate (iGluR), une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) qui, selon eux, aura des répercussions importantes sur la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) biomédicale et le développement des médicaments de l'avenir.

Bien que les concepteurs de médicaments ciblent traditionnellement les protéines dans leur état actif, les chercheurs ont découvert que les iGluR au repos sont très mobiles et dynamiques, ce qui change radicalement leur réaction aux médicaments. "Plus important encore, ce comportement est régulé par nos gènes qui agissent comme un interrupteur (Un interrupteur (dérivé de rupture) est un dispositif ou organe, physique ou virtuel, permettant d'interrompre ou d'autoriser le passage d'un flux. Il ne faut pas confondre l'interrupteur qui permet d'éteindre ou...) général pour activer l'effet du médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue d'établir un...) ou pour le désactiver complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à...)", précise le Pr Bowie.

Bien que les iGluR soient une cible thérapeutique majeure depuis des décennies, peu de médicaments qui les ciblent ont atteint le stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et...) clinique pour le traitement des maladies neurologiques. "Nos récentes découvertes introduisent une nouvelle complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par exemple par Anthony Wilden ou Edgar Morin), en physique, en biologie (par exemple par...) dans notre compréhension des iGluR, qui pourrait expliquer les déceptions passées tout en nous éclairant sur la meilleure manière d'aller de l'avant", ajoute le Pr Bowie.

Une série d'heureux hasards

La découverte s'est faite de manière fortuite, à la suite d'une discussion inopinée entre le Pr Bowie et la Pre Jette Sandholm Kastrup (Souvent appelé Kastrup, l'aéroport de Copenhague est le nom de l'aéroport international de la capitale du Danemark, Copenhague. Vaste de 1 100...) à Copenhague en 2013. "Notre collaboration a commencé au symposium Benzon à Copenhague quand le Pr Bowie et moi avons abordé l'idée que les récepteurs AMPA - le type de récepteurs le plus courant dans le système nerveux - pourraient être modulés par des anions", rapporte la Pre Kastrup, de l'Université de Copenhague, co-auteure principale de l'étude. À ce moment, nous n'imaginions pas que cette collaboration en viendrait à allier les efforts de quatre universités. Notre travail, qui utilise la cristallographie aux rayons X, nous permet de localiser le site de liaison anionique dans la structure atomique du récepteur AMPA."

La Pre Kastrup pensait que ce nouveau récepteur ionotropique au glutamate de type AMPA cristallisé, mis au point (Graphie) par son laboratoire, pouvait contribuer à faire la lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La lumière...) sur une observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude appropriés. Le plaisir procuré explique...) faite par le Pr Bowie en 2002. Dès le retour du Pr Bowie à McGill, l'équipe de son laboratoire s'est servi de la structure cristallisée pour établir qu'un seul acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) aminé détermine si différentes isoformes génétiques du même récepteur AMPA sont soit totalement régulées, soit aucunement régulées.

L'autre percée a été faite encore par hasard (Dans le langage ordinaire, le mot hasard est utilisé pour exprimer un manque efficient, sinon de causes, au moins d'une reconnaissance de cause à effet d'un événement.) quand le Pr Bowie s'est rendu (Le rendu est un processus informatique calculant l'image 2D (équivalent d'une photographie) d'une scène créée dans un logiciel de modélisation 3D comportant à...) à Cambridge en 2015 et a rencontré le Pr Mike Edwardson, qui travaillait avec le Pr Nelson Barrera de l'Université pontificale catholique du Chili pour utiliser la microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à l'œil nu, soit par leur...) à force (Le mot force peut désigner un pouvoir mécanique sur les choses, et aussi, métaphoriquement, un pouvoir de la volonté ou encore une vertu morale...) atomique afin d'étudier le mouvement des protéines en temps réel. Le Pr Bowie a partagé certaines données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) non publiées, et le Pr Edwardson a accepté de faire quelques expériences. "À notre grande surprise, nous avons découvert que le principal acide aminé qui conférait différentes propriétés sur le même récepteur AMPA était le résultat de changements dans la mobilité ou le mouvement (à l'échelle nanométrique) des protéines au repos ou à l'état apo", explique le Pr Edwardson, titulaire de la chaire Sheild de pharmacologie à l'Université de Cambridge et auteur principal de l'article.

L'impact de ces constatations suscite beaucoup d'intérêt pour plusieurs autres protéines de signalisation à l'intérieur et à l'extérieur du cerveau. Ainsi, l'étude a mis au jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son...) un important aspect de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) qui risque d'avoir une incidence sur le développement des médicaments dans l'avenir. "Je ne saurais trop souligner à quel point cette découverte était inattendue pour nous, du fait que la presque totalité du domaine a négligé l'idée que la protéine au repos pouvait avoir une dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) complexe, souligne le Pr Bowie. Cette omission peut aussi s'étendre à presque toute la recherche biomédicale sur les protéines de signalisation, qui reposait jusqu'ici sur l'hypothèse que seule la forme active de la protéine vaut la peine d'être étudiée, et non la protéine dans son état apo ou au repos. Notre étude montre qu'une hypothèse doit parfois être révisée, ce qui ouvre un tout nouveau champ (Un champ correspond à une notion d'espace défini:) d'études qui pourrait avoir une incidence sur d'autres secteurs de recherche, comme le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de...) ou la cardiopathie, en plus de nos découvertes sur un important récepteur de neurotransmetteur (Les neurotransmetteurs, ou neuromédiateurs, sont des composés chimiques libérées par les neurones (et parfois par les cellules gliales)...) du cerveau."

L'article "Nanoscale mobility of the apo state and TARP stoichiometry dictate the gating behavior of alternatively-spliced AMPA receptors", par G. Brent Dawe et al., a été publié en ligne dans la revue Neuron le 30 avril 2019. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.03.046
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