La régénération de l'insuline au rythme des horloges cellulaires

Publié par Isabelle le 15/11/2020 à 13:00
Source: Université de Genève
Des scientifiques de l'UNIGE et des HUG identifient le rôle essentiel des horloges circadiennes dans la régénération des cellules productrices d'insuline.


Image d'îlots pancréatiques montrant les marqueurs de prolifération (en rouge) dans les noyaux (en bleu) des cellules bêta productrices d'insuline (en vert). © UNIGE/Dibner

Certaines parties de notre corps, comme la peau (La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus. Elle joue, entre autres, le rôle d'enveloppe protectrice du corps.) ou le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie...), peuvent se régénérer après une affection. Les cellules encore fonctionnelles prolifèrent pour compenser les pertes. Ainsi, depuis une trentaine d'années, les scientifiques se penchent sur le potentiel de régénération des cellules bêta du pancréas (Le pancréas est un organe abdominal, une glande annexée au tube digestif. Il est rétropéritonéal, situé derrière l'estomac, devant et au-dessus des reins. Ses fonctions dichotomiques de glandes...), responsables de la production d'insuline. Leur atteinte étant en grande partie responsable de l'apparition du diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien dia-baïno, qui signifie « passer au...), la possibilité de les régénérer constitue un espoir de traitement.

En étudiant des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses espèces de...) diabétiques, des scientifiques de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en Suisse. Fondée en 1559 par Jean Calvin, sous le nom d'Académie de...) (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) ont observé que leur mécanisme de régénération était sous l'influence des rythmes circadiens - les horloges moléculaires régulant les fonctions métaboliques cellulaires selon un cycle de 24 heures (L'heure est une unité de mesure  :). De plus, les scientifiques ont identifié le rôle essentiel d'un composant clé des rythmes circadiens, la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de...) BMAL1. Ces résultats, à lire dans la revue Genes and Development, permettent d'envisager de nouvelles perspectives pour favoriser la régénération des cellules bêta.

La prolifération compensatoire, durant laquelle des cellules se divisent activement pour remplacer leurs soeurs disparues après une affection, est un mécanisme biologique connu, mais encore mal résolu. "C'est particulièrement vrai en ce qui concerne les cellules bêta pancréatiques, dont le mécanisme de régénération reste peu compris, malgré des décennies de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...)," explique Charna Dibner, responsable du laboratoire d'endocrinologie circadienne aux Départements de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement...) et de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le rôle, le fonctionnement et l'organisation...) cellulaire et métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné,...) ainsi qu'au Centre facultaire du diabète de la Faculté de médecine de l'UNIGE et aux HUG. "Cependant, décrypter ce phénomène et surtout trouver comment l'encourager pourrait changer la donne dans le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) du diabète."

Une alternance jour-nuit indispensable

Afin de mieux comprendre la connexion entre l'horloge biologique et la régénération des cellules bêta, l'équipe de Charna Dibner a tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) d'abord observé deux groupes de souris ne disposant plus que de 20% de cellules bêta après ablation. Le premier groupe était une lignée de souris génétiquement modifiée pour être arythmique, alors que le second groupe, utilisé comme contrôle, disposait d'horloges parfaitement fonctionnelles. "Les souris dépourvues d'horloges sont incapables de régénérer leurs cellules bêta et souffrent d'un diabète sévère. Les cellules bêta du deuxième groupe se régénèrent et leur diabète est sous contrôle en quelques semaines seulement," détaille Volodymyr Petrenko, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et impliquent d'importantes...) à l'UNIGE et investigateur principal de ces travaux. En mesurant le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de divisions des cellules bêta sur une période de 24 heures, les scientifiques ont en outre noté que la régénération est plus importante la nuit, lorsque les souris sont actives.

Le gène BMAL1, métronome de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) cellulaire

Les souris arythmiques utilisées dans l'étude sont dépourvues du gène BMAL1, codant pour la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on...) du même nom, qui est un facteur de transcription connu pour son action essentielle dans le fonctionnement des horloges circadiennes. "Nos analyses montrent que ce gène est indispensable à la régénération des cellules bêta", ajoute Volodymyr Petrenko. De plus, grâce à des analyses transcriptionnelles effectuées sur une durée de 24h, réalisées en collaboration avec Bart Vandereycken du Département de mathématiques (Les mathématiques constituent un domaine de connaissances abstraites construites à l'aide de raisonnements logiques sur des concepts tels que les nombres, les figures, les structures et les transformations....) de l'UNIGE, les chercheurs/euses ont mis en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs...) le fait que les gènes responsables de la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) du cycle et de la prolifération cellulaire, étaient non seulement surexprimés, mais avaient également acquis la rythmique circadienne. "Ainsi, BMAL1 semble bien être au coeur de notre enquête", souligne Charna Dibner. "Cependant, on ne sait pas encore très bien si, pour que la régénération s'opère, il faut des horloges circadiennes fonctionnelles proprement dites, ou si seul BMAL1, dont l'étendue des fonctions va au-delà des horloges, est nécessaire. C'est ce que nous voulons découvrir à l'avenir".

Les scientifiques veulent aussi explorer, dans ce modèle, le comportement des cellules alpha productrices de glucagon, l'hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.) antagoniste de l'insuline. Les souris arythmiques présentaient en effet de très hauts niveaux de glucagon dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est doté d’environ 5 litres de sang.). La compréhension de ces mécanismes permettra peut-être de déclencher la régénération des cellules bêta chez l'être humain, un espoir de traitement pour les personnes diabétiques.

Pblication:
Cette recherche est publiée dans Genes and Development DOI: 10.1101/gad.343137.120

Contacts:
- Charna Dibner - Maître d'enseignement (L'enseignement (du latin "insignis", remarquable, marqué d'un signe, distingué) est une pratique d'éducation visant à développer les connaissances d'un élève par le biais...) et de recherche - Département de médecine - Département de physiologie cellulaire et métabolisme - Centre facultaire du diabète - Faculté de médecine de l'UNIGE - Charna.Dibner at unige.ch
- Volodymyr Petrenko - Maître-assistant -Département de médecine - Département de physiologie cellulaire et métabolisme- Centre facultaire du diabète - Faculté de médecine de l'UNIGE - Volodymyr.Petrenkoat unige.ch
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