Des souris pour modéliser l'hépato-carcinome humain et identifier de nouvelles thérapies
Publié par Adrien le 03/08/2017 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs) assurent le maintien de l'homéostasie des tissus et leur activation oncogénique confère aux cellules cancéreuses des propriétés agressives et la résistance aux thérapies. Grâce à une approche génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses espèces...), l'équipe de Flavio Maina à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) du développement de Marseille, démontre la remarquable vulnérabilité (En gestion des risques, la vulnérabilité d'une organisation ou d'une zone géographique est le point faible de cette organisation pouvant être défini par :) du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la...) à une légère augmentation des RTKs, même sous leur forme non-oncogénique; de plus, les chercheurs ont établi que les tumeurs hépatiques apparaissant chez les souris correspondent à celles trouvées dans un sous-groupe de patients présentant un hépato-carcinome. Cette étude qui a conduit à la découverte des nouveaux traitements anticancéreux (Un anticancéreux est un médicament permettant de lutter contre le cancer), a été publiée le 6 juin 2017 dans la revue Hepatology.



Figure 1: Représentation schématique des souris transgéniques chez lesquelles une cassette STOP (LacZ) précède et inactive le transgène MET (R26stopMet, gauche) dont l'expression est rendue possible par la recombinaison induite par la recombinase CRE exprimée dans toutes les cellules de manière ubiquitaire (en haut, Del-R26Met) ou seulement dans le foie (en bas, Alb-R26Met)."
© Flavio Maina

Le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce...) du foie est la 2ème cause de mortalité par cancer dans le monde (Le mot monde peut désigner :). Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant. Il résiste à tous les efforts de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le...) biomédicale. Deux étapes majeures sont nécessaires pour vaincre le CHC: l'identification des thérapies moléculaires efficaces et l'identification de signatures moléculaires permettant de prédire la réponse des patients, ces derniers ne réagissant pas aux mêmes traitements selon le dysfonctionnement en cause. Le développement d'un modèle animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire...) de CHC, dont la pertinence clinique avec les tumeurs humaines aura été démontrée, est indispensable pour mieux comprendre l'origine et les différentes étapes du développement des CHC et pour valider de nouvelles approches thérapeutiques précliniques pour un transfert vers la recherche clinique.

L'équipe de Flavio Maina s'est fixé pour objectif de mieux comprendre si, et comment, une légère fluctuation des informations reçues par les cellules peut déstabiliser l'homéostasie des tissus et conduire à la tumorigenèse. Les chercheurs ont d'abord développé un model murin transgénique pour les CHC basé sur une légère surexpression dans le foie de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on...) MET. MET est le récepteur du facteur de croissance hépatocytaire, et il transmet ce signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit...) dans la cellule grâce à son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) tyrosine kinase (RTK). Une augmentation de 3 fois de l'expression de MET suffit pour induire la formation de tumeurs spontanées dans le foie des souris transgéniques adultes (Figure 1). Ces premiers résultats montrent qu'une simple augmentation légère du niveau de signal d'un RTK peut suffire à initier un processus tumorigène et à reproduire son évolution jusqu'aux stades agressifs. Les chercheurs ont également mis en évidence un changement de la vulnérabilité entre le développement embryonnaire et le stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un équipement...) adulte: en effet, dans une étude antérieure, l'équipe a montré que pendant l'embryogénèse, l'augmentation du niveau de MET interférait avec la formation des muscles des membres (PLoS Genetics (Genetics (à ne pas confondre avec le Journal of Genetics) est une revue scientifique américaine de génétique, fondée par George Harrison Shull en 1916. Elle est publiée une fois par mois en anglais par la...) 2015).


Figure 2: Un criblage de drogues ciblant les signaux dont l'altération a été révélée par des analyses du phosphokinome, a permis d'identifier des combinaisons de drogues efficaces contre les CHC modélisées par ce modèle génétique murin de carcinome hépatocellulaire.
© Flavio Maina. Adapté de Fan Y. et al ; Hepatology. 2017 Jun 6. doi: 10.1002/hep.29304.

En collaboration avec les équipes de Jessica Zucman-Rossi (Inserm 1162, CEPH - Fondation Jean Dausset) et de Massimo Roncalli (Université de Milan (Milan (en italien Milano, du latin Mediolanum, en lombard Milàn) se situe dans le nord de l'Italie. Capitale de la région de Lombardie, au...), Italie), les chercheurs ont validé la pertinence clinique de ce modèle animal en analysant l'expression de plusieurs marqueurs dans des biopsies de tumeurs. Ceci leur a permis de démontrer que les tumeurs qui se développent chez ces souris, correspondent à celles trouvées dans un sous-groupe de patients CHC. L'équipe a ensuite modélisé un réseau (Un réseau informatique est un ensemble d'équipements reliés entre eux pour échanger des informations. Par analogie avec un filet (un réseau est un « petit rets », c'est-à-dire un petit filet),...) de signalisation moléculaire associé à la tumorigenèse des CHC en combinant une analyse du phosphokinome des tumeurs avec une analyse bio-informatique (On regroupe sous le terme de bioinformatique un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens,...). Cette approche a permis de réaliser un criblage de drogues ciblant des composants de ce réseau qui a conduit à identifier de nouveaux traitements combinés efficaces contre une sous-classe de CHC présentant une signature caractéristique d'un mauvais pronostic (Figure 2).

L'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude...) de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives pour le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers,...) des CHC et le développement de thérapies personnalisées afin de traiter ces cancers du foie. Ce modèle murin de CHC représente une avancée majeure pour tester de nouvelles thérapies dans des approches précliniques.
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