Stratégie multi-cibles pour lutter contre la progression tumorale
Publié par Redbran le 09/10/2019 à 14:00
Source: CEA IRIG
Des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection ont développé une thérapie anti-cancéreuse innovante basée sur la dégradation des ARN messagers codant pour des protéines pro-tumorales.


Mesure de la croissance tumorale par imagerie de bioluminescence (système IVIS, Calipers) chez des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire,...) porteuses de tumeurs mammaires traitées ou non (Contrôle) par la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) TIS11b modifiée (Tis11b-ZnCS334D). Échelle bleu-rouge: quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer...) croissante de cellules tumorales vivantes.

Le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de la stabilité/dégradation des ARN messagers (ARNm) est un mécanisme majeur de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de l'expression des gènes. Il est réalisé par des protéines de liaison des ARNm et/ou des microARN qui se lient à la région 3'-non traduite de l'ARNm et induisent le recrutement de complexes moléculaires de stabilisation ou de dégradation. La dérégulation de ces mécanismes dans le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est...) a pour conséquence une stabilisation prolongée des ARNm et une surexpression des protéines.

Malgré les progrès déterminants effectués au niveau des thérapies anticancéreuses conventionnelles (chimiothérapie, radiothérapie) ou ciblées, des phénomènes de résistance sont encore à l'origine de l'échec des traitements. Les mécanismes en cause sont multiples et peuvent être engendrés à la fois par la sélection de clones cellulaires résistants au cours de l'évolution tumorale et par la redondance des facteurs pro-tumoraux.

Des chercheurs du laboratoire Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants...) du Cancer et de l'Infection avaient montré dans une étude précédente que l'injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) intratumorale de la protéine de liaison des ARNm TIS11b/BRF1 inhibe la vascularisation et la croissance de tumeurs du poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de...) générées chez la souris en stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique facilitant ou améliorant certaines fonctions de l'organisme. Parmi les stimulants...) la dégradation de l'ARNm du VEGF ou facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires. Leur nouvelle stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) a consisté à développer une protéine TIS11b de seconde ( Seconde est le féminin de l'adjectif second, qui vient immédiatement après le premier ou qui s'ajoute à quelque chose de nature identique. La seconde est une unité de mesure du temps. La seconde d'arc est une...) génération (Figure) dont l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) déstabilisatrice des ARNm a été améliorée par troncation du domaine N-terminal et introduction d'une mutation gain de fonction. L'injection de TIS11b modifiée dans des tumeurs du sein préétablies chez des souris immunocompétentes (Figure) a entraîné une inhibition significative de la croissance tumorale ainsi qu'une réduction spectaculaire de l'expression de marqueurs de l'invasion tumorale (transition épithélio-mésenchymateuse) et de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et/ou pro-métastatiques.

Cette stratégie anti-cancéreuse multi-cibles novatrice démontre que la dégradation simultanée d'un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui...) d'ARNm est une approche pertinente pour enrayer l'expression de plusieurs gènes qui favorisent la progression et l'agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et particulièrement de l'être humain, qui se reconnait à des actions où la violence est dominante.) tumorales.

Références:
Rataj F, Planel S, Denis J, Roelants C, Filhol O, Guyon L, Feige JJ and Cherradi N
Targeting AU-rich element-mediated mRNA decay with a truncated active form of the zinc-finger protein TIS11b/BRF1 impairs major hallmarks of mammary tumorigenesis.
Oncogene, 2019
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