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Figure: L'analyse de la fonction locomotrice par le test de la barre tournante indique que les souris trisomiques Ts3Yah ont des capacités locomotrices diminuées alors que celles des souris monosomiques Ms3Yah sont augmentées par rapport aux souris témoins disomiques (wt). Ceci est dû à une dérégulation de l'expression de gènes (panneau de gauche) impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique du muscle et dont l'expression est diminuée (carrés de couleur bleue) chez les Ts3Yah et augmentée (carrés de couleur rouge) chez les Ms3Yah. Ceci entraîne (panneaux de droite) une diminution du nombre de fibres de type oxydatif (fibres colorées en bleu) ainsi qu'une diminution du nombre de mitochondries dans le muscle squelettique des souris Ts3Yah alors que ces deux paramètres sont augmentés dans le muscle des souris Ms3Yah par rapport aux souris témoins (wt).
©Yann Hérault
La trisomie du chromosome humain 21, ou syndrome de Down, entraîne de nombreuses altérations morphologiques et physiologiques avec des fréquences variables, mais se traduit toujours par un retard mental auquel sont associés des déficits moteurs et une hypotonie musculaire. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces déficits restent encore méconnus. Pour définir les gènes impliqués dans la trisomie 21, l'équipe de Yann Hérault à l'Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire a sélectionné une région particulière du chromosome 21 (Hspa13-App, normalement en deux copies) et a créé deux modèles de souris, l'un avec trois copies (trisomie), l'autre avec une seule copie (monosomie). Ces modèles ont révélé des changements de force musculaire, motricité et endurance musculaire. La motricité et l'endurance musculaire ont été testées en comptant le nombre de secondes pendant lesquelles la souris se maintenait sur une barre tournante après une période d'entrainement. Les souris monosomiques restaient beaucoup plus longtemps que les animaux du groupe témoin alors que les souris présentant une trisomie de la région avaient une performance très réduite même par rapport aux souris témoins.
Ces défaillances dans l'effort sont en fait dues à un changement d'expression des gènes contrôlant le métabolisme énergétique dans les fibres musculaires. Les gènes de cette catégorie sont sous-exprimés chez les individus trisomiques, et à l'opposé surexprimés cher les individus monosomiques, par rapport au groupe témoin (wt). Elles s'accompagnent de changements dans le nombre de fibres musculaires oxydatives impliquées notamment dans la contraction rapide et la résistance à la fatigue. Ainsi le nombre de ces fibres est réduit chez les souris trisomiques et augmenté chez les souris monosomiques. En parallèle, l'activité et la biogenèse mitochondriale dans le muscle du squelette sont affectées, avec une modification de la prolifération mitochondriale qui est augmentée dans la monosomie et diminuée dans la trisomie.
En conclusion, cette étude a montré que la région étudiée (Hspa13-App) intervient dans le contrôle mitochondrial et métabolique des muscles du squelette et participe certainement à l'hypotonie observée dans la trisomie 21. L'hypotonie a été longtemps considérée comme une conséquence indirecte de la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21. Cette étude suggère qu'une défaillance métabolique du muscle squelettique contribue à la faiblesse musculaire qui affecte ces personnes.