El estudio, publicado en ACS Nano, revela un mecanismo hasta ahora desconocido. Pequeños agregados de la proteína alfa-sinucleína, llamados oligómeros, perforan dinámicamente la membrana de las neuronas. Este fenómeno alteraría el equilibrio químico interno de las células, conduciendo a su degeneración progresiva.
La imagen muestra un oligómero de α-sinucleína (azul) parcialmente insertado en una membrana celular (a la izquierda).
Con el tiempo, forma un poro (a la derecha) que permite el paso de moléculas durante un breve período. El oligómero vuelve luego a su estado inicial y realiza una transición dinámica entre los dos estados.
Imagen: Mette Galsgaard Malle - Universidad de Aarhus
Un mecanismo en tres fases observado por primera vez
Los científicos utilizaron vesículas sintéticas para modelar las membranas neuronales. Esta plataforma innovadora les permitió observar las interacciones a escala molecular. Pudieron seguir en tiempo real el comportamiento de las proteínas.
El proceso de infiltración se desarrolla en tres fases distintas. Los oligómeros se fijan primero a la superficie de la membrana celular. Luego se hunden parcialmente en ella antes de organizarse en estructuras porosas. Estas aberturas dejan entonces pasar sustancias de manera incontrolada.
La gran novedad reside en la dinámica de estos poros. El equipo constató que no permanecen abiertos permanentemente. Se abren y se cierran de forma aleatoria, a modo de puertas giratorias microscópicas. Esta observación directa era inédita.
Una toxicidad progresiva que abre vías terapéuticas
Este carácter intermitente de los poros explica quizás la lenta progresión de la enfermedad. Una apertura permanente provocaría una muerte celular rápida. La naturaleza dinámica del fenómeno permite a los sistemas de regulación de la célula compensar temporalmente las fugas.
Las membranas que presentan una fuerte curvatura son las más sensibles. Las mitocondrias, centrales energéticas de las células, parecen por tanto particularmente vulnerables. Este descubrimiento podría orientar futuras estrategias de tratamiento hacia la protección de estos orgánulos.
Se probaron nanocuerpos, fragmentos de anticuerpos, para neutralizar los oligómeros. Demostraron ser eficaces para la detección pero no para bloquear la formación de los poros. El siguiente paso consistirá en validar estos resultados en modelos biológicos más complejos.
Para saber más: ¿Cuál es la función normal de la alfa-sinucleína?
En estado sano, la alfa-sinucleína es una proteína abundante en las terminaciones nerviosas. Participa en el correcto desarrollo de la comunicación entre las neuronas. Su acción principal concierne la liberación de neurotransmisores.
Interactúa con las vesículas sinápticas, pequeños sacos que contienen los mensajeros químicos. La proteína facilita la fusión de estas vesículas con la membrana celular. Esta fusión es esencial para transmitir el impulso nervioso.
Su mal plegamiento conlleva una pérdida de su función beneficiosa. La proteína se vuelve entonces incapaz de asegurar su papel en la sinapsis. Esta doble toxicidad, pérdida de función y ganancia de función tóxica, agrava el proceso neurodegenerativo.