Des scientifiques du CNRS ont mis au point de nouvelles sĂ©quences d'ARN messager (ARNm) stables et efficaces qui permettent aux cellules de produire d'elles-mĂȘmes des protĂ©ines thĂ©rapeutiques capables d'induire la production d'anticorps contre certains virus. Au-delĂ des vaccins Ă ARNm, ces avancĂ©es brevetĂ©es permettent d'envisager d'autres thĂ©rapies basĂ©es sur ces molĂ©cules.
Les vaccins contre la COVID-19 ont fait de l'ARN messager (ARNm) une vedette des biotechnologies. Ces biomolécules portent les instructions qui permettent aux cellules de produire l'artillerie de protéines dont elles sont besoin. On dit qu'elles "codent" pour une protéine donnée.
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Au-delà des ARNm naturellement présents dans la cellule, les biotechnologies ont développé ces derniÚres années des ARNm artificiels, qui forcent la machinerie cellulaire à produire d'autres protéines, thérapeutiques par exemple. C'est ainsi que le vaccin contre la covid-19 code pour la protéine spike qui permet à la cellule de se défendre contre l'invasion de ce virus.
Mais fabriquer un ARNm thérapeutique efficace n'est pas si simple. Il faut d'abord trouver un stratagÚme pour administrer cette molécule trÚs fragile dans les cellules sans qu'elle soit instantanément dégradée dans l'organisme. Des scientifiques du CNRS ont récemment montré que les liposomes, petites capsules creuses faites de lipides, sont une solution trÚs versatile pour y parvenir. Ensuite, une fois intégré dans la cellule, il faut que l'ARNm soit correctement et efficacement "traduit" en la protéine souhaitée.
Au-delà de la séquence de la molécule qui porte l'information essentielle pour produire cette protéine, il faut aussi optimiser les régions dites "non traduites" et la "queue poly(A)" de l'ARNm, la séquence terminale de nucléotides qui assure la stabilité et la lisibilité de l'ARNm dans nos cellules. Ces éléments invisibles jouent un rÎle clé qu'il est difficile de contrÎler et évaluer.
Dans ce contexte, l'équipe du Centre de biophysique moléculaire d'Orléans (CNRS) a entamé une nouvelle étude pour tester différentes combinaisons de séquences non traduites et introduit une innovation: une queue hybride composée de deux nucléotides, d'adénosine et de guanosine (queue A/G). Cette version s'avÚre plus stable durant les étapes de fabrication de l'ARNm que les queues classiques composées exclusivement d'adénosine, sans altérer la production ultime de protéines, que ce soit dans des cellules en culture ou chez la souris. Autrement dit, elle représente une alternative robuste aux queues utilisées dans les vaccins actuels.
Les scientifiques ont aussi passé au crible plusieurs séquences non traduites, ces régions situées avant et aprÚs la partie codante. Résultat: deux nouvelles associations se révÚlent particuliÚrement performantes. Ces ajustements améliorent la quantité de protéines produites sans modifier la stabilité globale de l'ARNm.
Pour valider ces découvertes, l'équipe a formulé des ARNm codant la protéine Spike du SARS-CoV-2 dans des nanoparticules lipidiques, comme dans les vaccins. Injectés à des souris, ces ARNm optimisés déclenchent une réponse immunitaire comparable à celle obtenue avec les séquences utilisées dans le vaccin Pfizer-BioNTech.
Ces résultats, brevetés et publiés dans la revue Molecular Therapy Nucleic Acids, ouvrent des perspectives au-delà des vaccins: ils pourraient aussi accélérer le développement d'ARNm thérapeutiques contre le cancer, les maladies rares ou encore pour la médecine régénérative. Une étape de plus vers une "boßte à outils" d'ARN messager plus stable et plus flexible pour relever les défis médicaux de demain.