L'école qui n’était à l’origine que le simple dispensaire d'un monastère fondé au IX siècle, a atteint son plus grand rayonnement entre le X et le XIII siècle, dans les dernières décennies du pouvoir lombard au cours desquelles sa renommée a commencé à se répandre à l’extérieur du pays, à la chute des Hohenstaufen.
L'arrivée à Salerne de Constantin l'Africain en 1077 a marqué le début de la période classique de Salerne. Grâce à l'impulsion donnée par Alfan, l’archevêque de Salerne et Constantin l'Africain dont les traductions de l'arabe ont valu à Salerne le titre de « ville d’Hippocrate » (Hippocratica Civitas ou Hippocratica Urbs). Des voyageurs venus du monde entier affluent à la « Schola Salerni », à la fois des malades dans l'espoir d’une guérison et des étudiants pour apprendre l'art de la médecine.
Sa notoriété a franchi les frontières, comme le prouvent les manuscrits salernitains conservés dans les bibliothèques de nombreux pays européens, ainsi que de nombreux témoignages historiques. Un poète du XII ou XIII siècle, auteur du poème Regime sanitatis salernitanum donnait une origine salernitaine à son œuvre, afin de faire de la publicité à son livre et lui donner une plus grande valeur. L'école a gardé vivante la tradition culturelle de la Grèce antique et de la Rome antique, la fusionnant harmonieusement avec les cultures arabes et juives.
La rencontre des différentes cultures a conduit à un apprentissage de la médecine découlant de la synthèse et de la comparaison des différentes expériences, comme en témoigne une légende qui attribue la fondation de l'école à quatre maîtres : le juif Helinus, le grec Pontus, l’arabe Adela et le latin Salernus. A l'école, outre l'enseignement de la médecine (dans lesquelles les femmes étaient également admises, à la fois comme enseignants et comme étudiants), il y avait des cours de philosophie, de théologie et de droit.
Les livres salernitains ont rendu l’école célèbre. Le premier ouvrage qui l’a fait connaître est le Pantegni, une traduction et une adaptation de Constantin à partir du texte arabe du Al-malaki d’Ali ibn Abbas (Haly Abas) en dix volumes de théorie médicale et dix tomes de médecine pratique. Il a également traduit un traité sur l'ophtalmologie d’Hunayn ibn Ishaq et le Viaticus d’d'Ibn Al Jazzar.
A partir du treizième siècle, l'école de médecine de Montpellier a commencé à éclipser l'école de Salerne.