Un canal ionique à l'origine des céphalées par abus médicamenteux
Publié par Isabelle le 30/09/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB
La migraine est une pathologie qui touche environ 7 millions de personnes en France, majoritairement les femmes. La surconsommation d'antalgiques ou d'antimigraineux peut transformer les migraines épisodiques en migraines chroniques. Dans un article publié dans la revue Nature Communications, les chercheurs ont montré que les céphalées par surmédication résultaient de l'hypersensibilité du canal sodique Nav1.9 au monoxyde d'azote (L'azote est un élément chimique de la famille des pnictogènes, de symbole N et de numéro atomique 7. Dans le langage courant, l'azote désigne le gaz diatomique diazote N2, constituant majoritaire de...), un gaz (Un gaz est un ensemble d'atomes ou de molécules très faiblement liés et quasi-indépendants. Dans l’état gazeux, la matière n'a pas de forme propre ni de volume propre : un...) qui peut être libéré par l'ingestion d'aliments riches en nitrates.


Figure: Le canal Nav1.9: un HUB à l'origine des céphalées par abus médicamenteux. Le monoxyde d'azote (NO) active fortement les canaux Nav1.9 des nocicepteurs méningés chez les animaux traités au sumatriptan. Son activation induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force (moteur).) un état d'hyperexcitabilité neuronale à l'origine de la libération de médiateurs dont le CGRP (calcitonine gene related peptide) un marqueur de la crise de migraine (La migraine (du grec ancien ημικρανίον / êmikraníon, douleur touchant la « moitié du crâne ») est une céphalée chronique...). Cette libération induit une vasodilatation des vaisseaux méningés et une dégranulation mastocytaire. En retour, les médiateurs mastocytaires (histamine et prostaglandine) renforcent l'activation des canaux Nav1.9, générant une boucle d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) stérile qui amplifie et maintien la céphalée.
© Nancy Osorio & Patrick Delmas

La migraine est une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la...) qui touche 12% de la population française soit environ 7 millions de personnes. C'est une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) chronique invalidante qui altère la qualité de vie (La qualité de vie d’une population est un enjeu majeur en sciences économiques et en science politique. On utilise les notions proches d’utilité et de bien-être. Elle est mesurée par de nombreux...) des personnes atteintes, avec un retentissement sur leurs relations affectives et leurs activités professionnelles. Les femmes sont 2 à 3 fois plus touchées que les hommes. Dans sa forme commune (migraine sans aura), la migraine est une affection polygénétique multifactorielle qui combine facteurs génétiques et environnementaux.

Son retentissement dans la vie (La vie est le nom donné :) quotidienne, professionnelle et personnelle, est important, que ce soit en termes de consommation médicamenteuse ou d'arrêt de travail. Bien que depuis une dizaine d'années l'arsenal thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) se soit considérablement enrichi, environ 50 % des migraineux pratiquent encore l'automédication (L'automédication a été définie en France par le Conseil de l’Ordre des médecins comme étant « l’utilisation, hors prescription médicale, par des personnes pour elles...), avec des succès le plus souvent mitigés.La crise de migraine est provoquée par de nombreux facteurs, alimentaires (chocolat, l'alcool, le café), psychologiques (contrariétés, anxiété (L'anxiété est pour la psychiatrie phénoménologique biologique et comportementale, un état d'alerte, de tension psychologique et somatique, en...), stress), hormonaux (pilule contraceptive) et sensoriels (bruit et odeurs). L'efficacité des analgésiques non narcotiques et des anti-inflammatoires non stéroïdien est souvent limitée. On a donc recours à des substances antimigraineuses dites spécifiques comme le sumatriptan, un agoniste des récepteurs sérotoninergiques. Pourtant près d'un tiers des migraineux qui répondent au sumatriptan ont une récurrence de la céphalée dans les 24 à 48 heures (L'heure est une unité de mesure  :). Pour combattre cela, les patients prennent de plus en plus de médicaments contre la douleur (La douleur est la sensation ressentie par un organisme dont le système nerveux détecte un stimulus nociceptif. Habituellement, elle correspond à un signal...), ce qui aggrave leur état. La surconsommation d'antalgiques (Les antalgiques sont des médicaments destinés à réduire la douleur.) ou d'antimigraineux spécifiques favorise la survenue d'une céphalée chronique en devenant un véritable facteur d'auto-entretien de l'état céphalalgique.

Les chercheurs sont parvenus à identifier les mécanismes moléculaires à l'origine des céphalées induites par abus médicamenteux. Ils ont montré que l'administration chronique de sumatriptan à des animaux modifiait le seuil de détection des nocicepteursméningés au monoxyde d'azote (NO). Le NO est bien connu pour être un déclencheur (En programmation procédurale, un déclencheur (trigger en anglais) est un dispositif logiciel qui provoque un traitement particulier en fonction...) de migraine chez les migraineux et provoque des céphalées chez les non-migraineux. Il est produit par les fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) nerveuses périvasculaires, les cellules endothéliales et certaines bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi...) intestinales après l'ingestion d'aliments riches en nitrates (chocolat, vin etc.). Les chercheurs ont montré que le canal sodique Nav1.9, qui régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) l'excitabilité des nocicepteurs méningés, est anormalement activé par le NO chez les animaux traités au sumatriptan. L'activation du canal induit une hyperexcitabilité des nocicepteurs méningés à l'origine du message (La théorie de l'information fut mise au point pour déterminer mathématiquement le taux d’information transmis dans la communication d’un message par un canal de communication, notamment en présence de parasites appelés...) douloureux et une libération de médiateurs neuronaux conduisant à la vasodilation des artères méningées et à la dégranulation des mastocytes. En retour les médiateurs mastocytaires (histamine, prostaglandine) activent le canal Nav1.9 ; s'en suit un cercle (Un cercle est une courbe plane fermée constituée des points situés à égale distance d'un point nommé centre. La valeur de cette distance est appelée rayon du...) vicieux d'amplification (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de la douleur et d'inflammation dans les méninges.

Ces résultats montrent que les céphalées par abus médicamenteux résultent d'une hypersensibilité des nocicepteurs au NO et ouvrent la porte à de nouvelles approches pour le ­traitement de ­la migraine, basées sur l'association des médications antimigraines avec des bloqueurs des canaux Nav1.9.

Pour en savoir plus.
Maladaptive activation of Nav1.9 channels by nitric oxide causes triptan-induced medication overuse headache.
Bonnet C, Hao J, Osorio N, Donnet A, Penalba V, Ruel J, Delmas P.
Nat Commun. 2019 Sep 18;10(1):4253. doi: 10.1038/s41467-019-12197-3.

Contact chercheur:
Patrick Delmas - Chercheur CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au Laboratoire de neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des neurones et du système nerveux.) cognitives (LNC) - (CNRS / Univ Aix-Marseille)
patrick.delmas at univ-amu.fr
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