Cancer: à l'origine des mutations génétiques

Publié par Adrien le 26/09/2019 à 08:00
Source: Université de Genève
En établissant le lien entre les défaillances de réplication de l'ADN des cellules cancéreuses et leur instabilité génétique, des chercheurs de l'UNIGE mettent au jour un mécanisme de mutation essentiel au développement du cancer.


Images de microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique...) de fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par l'excitation d'une molécule...) de la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par...) d'une cellule normale (rangée de gauche) et d'une cellule avec stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général...) de réplication (rangée du millieu). Le fuseau mitotique est en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde...), les chromosomes en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait...). La rangée de droite détaille les erreurs de la cellule avec stress de réplication: un fuseau tripolaire (à gauche) et la perte d'un chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément...) (à droite).
© UNIGE - Patrick Meraldi.

Quand une cellule se divise pour donner naissance à deux cellules-filles, elle doit répliquer son ADN selon un scénario très précis. En présence d'éléments perturbateurs, les cellules cancéreuses sont incapables de réaliser cette opération de manière optimale et la réplication se déroule alors plus lentement et de manière moins efficace. Ce phénomène porte le nom de stress de réplication. Si on le savait lié à l'augmentation des mutations génétiques, un autre phénomène typique des cellules cancéreuses, le mécanisme à l'oeuvre demeurait inconnu jusqu'ici. En décryptant comment le stress de réplication induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de...) la perte ou le gain de chromosomes entiers chez les cellules-filles des cellules cancéreuses, et en parvenant même à renverser ce phénomène dans ces cellules malades, des chercheurs de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en...) (UNIGE) apportent de nouvelles connaissances qui permettront à terme de mieux diagnostiquer et peut-être de mieux soigner le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...). Ces travaux sont à découvrir dans la revue Nature Communications.

Durant un cycle de vie (La vie est le nom donné :) normal, la cellule grandit et lorsqu'elle dispose de tous les "blocs de construction" nécessaires pour la réplication de l'ADN, elle réplique les chromosomes contenant l'information génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...). Une fois que la réplication de l'ADN est terminée, la cellule entre en mitose (Du grec mitos qui signifie le filament (référence a l'aspect des chromosomes en...), un terme qui désigne les étapes gouvernant la division cellulaire. Se crée alors un fuseau mitotique, au sein duquel les deux brins d'ADN répliqués sont séparés pour que les deux cellules-filles héritent d'un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre...) identique de chromosomes. "Pour permettre la répartition correcte des chromosomes, le fuseau mitotique dispose de deux pôles, indique Patrick Meraldi, professeur au Département de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et...) cellulaire et métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques...) et coordinateur du centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) de l'UNIGE. Cette bipolarisation est indispensable pour la stabilité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement...) des deux cellules-filles."

La plupart du temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...), le stress de réplication est dû à certaines molécules qui, produites en excès, deviennent néfastes. Par exemple, la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) cycline E, impliquée dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se...) de l'ADN, favorise l'apparition de cancers lorsqu'elle est surexprimée. Sous son influence, les cellules cancéreuses ont tendance à se répliquer trop tôt. Elles ne disposent alors pas de tous les composants nécessaires à la synthèse de l'ADN et c'est là que les erreurs apparaissent.

Créer et supprimer artificiellement un stress de réplication

Pour décrypter ce phénomène, les chercheurs ont induit artificiellement un stress de réplication dans des cellules humaines saines avec un produit qui ralentit la réplication de l'ADN, et donc empêche le processus de se dérouler normalement. "Nous avons observé que ce stress entraîne une malformation (Une malformation est une altération morphologique congénitale d'un tissu ou d'un organe...) du fuseau mitotique qui, au lieu d'avoir deux pôles, en a trois ou quatre," explique Therese Wilhelm, chercheuse dans l'équipe du professeur Meraldi et co-première auteure de ces travaux. "La cellule est en général capable de supprimer ces pôles surnuméraires, mais pas suffisamment rapidement pour éviter des connexions erronées entre les chromosomes et le fuseau mitotique." Au final, ces connexions erronées favorisent une mauvaise distribution des chromosomes, induisant la perte ou le gain d'un ou plusieurs chromosomes. Cette instabilité génétique permet ainsi l'évolution anarchique des cellules cancéreuses.

Les scientifiques ont ensuite réussi à corriger les effets du stress de réplication dans des cellules malades en leur apportant les composants absents dont elles avaient besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est...) pour la réplication. "Non seulement nous avons établi le lien entre le stress de réplication et les erreurs chromosomiques, mais nous avons été capables de le corriger, montrant ainsi que ce phénomène, présent dans l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) des cellules cancéreuses, et même précancéreuses, est contrôlable," rapporte Anna-Maria Olziersky, chercheuse dans l'équipe du professeur Meraldi co-première auteure.

Des thérapies exploitant ce phénomène

Grâce à une série d'expériences ciblant ce mécanisme, les chercheurs ont démontré la plus grande sensibilité des cellules au fuseau mitotique anormal au paclitaxel (Le paclitaxel est une molécule médicamenteuse utilisée dans le traitement des...), un médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant...) chimiothérapeutique agissant sur le fuseau mitotique et utilisé pour le traitement du cancer du sein. "Cela démontre qu'en principe, il est possible de cibler spécifiquement ces cellules sans affecter les cellules saines," explique Patrick Meraldi. "L'idée n'est pas de corriger l'erreur, mais au contraire de bloquer la cellule à ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe...) pour l'empêcher de supprimer les pôles supplémentaires, ce qui entraîne automatiquement sa mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si...) rapide, sans causer de dommage pour les cellules voisine encore saines."

Ces recherches ont été financées notamment par le Fond national suisse pour la recherche scientifique, la Ligue suisse contre le cancer et la Fondation Ernest-Boninchi. Le CRTOH fait partie du Swiss Cancer Center Léman (SCCL), une alliance pluridisciplinaire réunissant l'UNIGE, les HUG, l'EPFL, le CHUV, l'UNIL et la Fondation ISREC visant à mener des recherches fondamentales, translationnelles et cliniques dans le domaine du cancer.
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