Cancer: à l'origine des mutations génétiques
Publié par Adrien le 26/09/2019 à 08:00
Source: Université de Genève
En établissant le lien entre les défaillances de réplication de l'ADN des cellules cancéreuses et leur instabilité génétique, des chercheurs de l'UNIGE mettent au jour un mécanisme de mutation essentiel au développement du cancer.


Images de microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie...) de fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par diverses formes d'excitation autres que la chaleur. (on parle parfois de « lumière froide »). Elle peut servir à caractériser...) de la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la fonction "division par ce nombre" est la réciproque de la fonction "multiplication par ce...) d'une cellule normale (rangée de gauche) et d'une cellule avec stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes environnementales....) de réplication (rangée du millieu). Le fuseau mitotique est en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un récepteur, appelé cône M, dont la bande passante est axée...), les chromosomes en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.). La rangée de droite détaille les erreurs de la cellule avec stress de réplication: un fuseau tripolaire (à gauche) et la perte d'un chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution égale dans les deux...) (à droite).
© UNIGE - Patrick Meraldi.

Quand une cellule se divise pour donner naissance à deux cellules-filles, elle doit répliquer son ADN selon un scénario très précis. En présence d'éléments perturbateurs, les cellules cancéreuses sont incapables de réaliser cette opération de manière optimale et la réplication se déroule alors plus lentement et de manière moins efficace. Ce phénomène porte le nom de stress de réplication. Si on le savait lié à l'augmentation des mutations génétiques, un autre phénomène typique des cellules cancéreuses, le mécanisme à l'oeuvre demeurait inconnu jusqu'ici. En décryptant comment le stress de réplication induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) la perte ou le gain de chromosomes entiers chez les cellules-filles des cellules cancéreuses, et en parvenant même à renverser ce phénomène dans ces cellules malades, des chercheurs de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) de Genève (UNIGE) apportent de nouvelles connaissances qui permettront à terme de mieux diagnostiquer et peut-être de mieux soigner le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...). Ces travaux sont à découvrir dans la revue Nature Communications.

Durant un cycle de vie (La vie est le nom donné :) normal, la cellule grandit et lorsqu'elle dispose de tous les "blocs de construction" nécessaires pour la réplication de l'ADN, elle réplique les chromosomes contenant l'information génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.). Une fois que la réplication de l'ADN est terminée, la cellule entre en mitose, un terme qui désigne les étapes gouvernant la division cellulaire. Se crée alors un fuseau mitotique, au sein duquel les deux brins d'ADN répliqués sont séparés pour que les deux cellules-filles héritent d'un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) identique de chromosomes. "Pour permettre la répartition correcte des chromosomes, le fuseau mitotique dispose de deux pôles, indique Patrick Meraldi, professeur au Département de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le...) cellulaire et métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la...) et coordinateur du centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le...) translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal...) de l'UNIGE. Cette bipolarisation est indispensable pour la stabilité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un...) des deux cellules-filles."

La plupart du temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), le stress de réplication est dû à certaines molécules qui, produites en excès, deviennent néfastes. Par exemple, la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) cycline E, impliquée dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de l'ADN, favorise l'apparition de cancers lorsqu'elle est surexprimée. Sous son influence, les cellules cancéreuses ont tendance à se répliquer trop tôt. Elles ne disposent alors pas de tous les composants nécessaires à la synthèse de l'ADN et c'est là que les erreurs apparaissent.

Créer et supprimer artificiellement un stress de réplication

Pour décrypter ce phénomène, les chercheurs ont induit artificiellement un stress de réplication dans des cellules humaines saines avec un produit qui ralentit la réplication de l'ADN, et donc empêche le processus de se dérouler normalement. "Nous avons observé que ce stress entraîne une malformation (Une malformation est une altération morphologique congénitale d'un tissu ou d'un organe du corps humain ou de tout être vivant.) du fuseau mitotique qui, au lieu d'avoir deux pôles, en a trois ou quatre," explique Therese Wilhelm, chercheuse dans l'équipe du professeur Meraldi et co-première auteure de ces travaux. "La cellule est en général capable de supprimer ces pôles surnuméraires, mais pas suffisamment rapidement pour éviter des connexions erronées entre les chromosomes et le fuseau mitotique." Au final, ces connexions erronées favorisent une mauvaise distribution des chromosomes, induisant la perte ou le gain d'un ou plusieurs chromosomes. Cette instabilité génétique permet ainsi l'évolution anarchique des cellules cancéreuses.

Les scientifiques ont ensuite réussi à corriger les effets du stress de réplication dans des cellules malades en leur apportant les composants absents dont elles avaient besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est souvent fait un classement des besoins humains en trois grandes catégories : les besoins primaires, les besoins secondaires et les...) pour la réplication. "Non seulement nous avons établi le lien entre le stress de réplication et les erreurs chromosomiques, mais nous avons été capables de le corriger, montrant ainsi que ce phénomène, présent dans l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un...) des cellules cancéreuses, et même précancéreuses, est contrôlable," rapporte Anna-Maria Olziersky, chercheuse dans l'équipe du professeur Meraldi co-première auteure.

Des thérapies exploitant ce phénomène

Grâce à une série d'expériences ciblant ce mécanisme, les chercheurs ont démontré la plus grande sensibilité des cellules au fuseau mitotique anormal au paclitaxel, un médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue d'établir un diagnostic. Un médicament est le plus...) chimiothérapeutique agissant sur le fuseau mitotique et utilisé pour le traitement du cancer du sein. "Cela démontre qu'en principe, il est possible de cibler spécifiquement ces cellules sans affecter les cellules saines," explique Patrick Meraldi. "L'idée n'est pas de corriger l'erreur, mais au contraire de bloquer la cellule à ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un...) pour l'empêcher de supprimer les pôles supplémentaires, ce qui entraîne automatiquement sa mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des...) rapide, sans causer de dommage pour les cellules voisine encore saines."

Ces recherches ont été financées notamment par le Fond national suisse pour la recherche scientifique, la Ligue suisse contre le cancer et la Fondation Ernest-Boninchi. Le CRTOH fait partie du Swiss Cancer Center Léman (SCCL), une alliance pluridisciplinaire réunissant l'UNIGE, les HUG, l'EPFL, le CHUV, l'UNIL et la Fondation ISREC visant à mener des recherches fondamentales, translationnelles et cliniques dans le domaine du cancer.
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