La cohésine contrôle la recherche d'homologie lors de la réparation des cassures de l'ADN

Publié par Isabelle le 18/11/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB

© Noémie Guitter
Les cassures double-brin de l'ADN peuvent être réparées par recombinaison homologue. Lors de ce processus, les extrémités de la cassure recherchent une séquence similaire qui sert ensuite de modèle de réparation. Dans ce processus, l'influence de l'organisation (Une organisation est) tridimensionnelle du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) au sein du noyau, et, inversement, la façon dont une cassure (En minéralogie, la cassure désigne l'aspect de la surface d'un minéral qui,...) d'ADN affecte la structure du génome, restent peu claires. Dans un article publié dans la revue Nature Cell Biology, des chercheurs montrent que cette recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) est fortement contrainte par l'organisation du génome sous forme de boucles après cassure.

Les cassures double brin l'ADN (ou DSBs pour double-strand breaks) sont des lésions délétères pour la cellule qui peuvent conduire à la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si...) cellulaire ou, si elles sont mal réparées, au cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) chez certaines espèces. Plusieurs voies de réparation sélectionnées et très conservées dans l'évolution contribuent à la réparation fidèle de ces lésions.

La recombinaison homologue est une voie universelle de réparation des cassures de l'ADN, aussi bien chez la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières...) de boulanger (Le boulanger est spécialisé dans la fabrication du pain, de ses dérivés, de la viennoiserie.) Saccharomyces cerevisiae que chez l'humain. Ce mécanisme utilise une matrice d'ADN identique (“homologue”) à la région lésée présente dans le génome, soit dans la même position génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement...) (position "allélique" sur la chromatide soeur ou un chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément...) homologue) soit sous forme de copies homologues dispersées dans le génome. Il implique une étape de recherche d'identité, réalisée par les extrémités "simple-brin" générées lors de la cassure en combinaison (Une combinaison peut être :) avec la recombinase Rad51. La manière dont la présence d'une cassure affecte l'organisation de l'ADN, et comment cette (ré)organisation à son tour influence la recherche d'identité, restent mal définis.

Pour répondre à cette question, les scientifiques utilisent la levure Saccharomyces cerevisiae, organisme aisément manipulable en laboratoire, dans lequel il est facile de contrôler la formation de cassure à un site et un temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...) donné. L'impact des DSBs sur l'organisation spatiale du génome est suivi grâce à une approche de capture (Une capture, dans le domaine de l'astronautique, est un processus par lequel un objet céleste, qui...) de conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent....) de chromosomes (Hi-C), qui permet de quantifier les fréquences de contacts entre tous les segments d'ADN qui composent un génome. Et ce soit dans des cellules sauvages, soit dans des mutants du complexe de réparation ou d'organisation de la chromatine, et en présence de séquences homologues positionnées à différents endroits du génome.

Après la formation de la cassure, deux niveaux de réorganisation spatiale du génome sont observés. Globalement, les chromosomes se compactent en boucles d'environ 20,000 bases médiées par un complexe protéique en forme d'anneau, la cohésine. Cette réorganisation génomique résulte de l'activation (Activation peut faire référence à :) du "checkpoint" qui bloque la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par...) cellulaire en présence de dommages et arrête les cellules en métaphase (étape de la mitose (Du grec mitos qui signifie le filament (référence a l'aspect des chromosomes en...) ou les deux lots de chromosomes fils sont localisés à l'équateur de la cellule avant leur séparation). La recherche d'homologie intervient donc dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...) hautement structuré, avec des chromosomes individualisés et compactés. Localement, les régions adjacentes à la cassure restent en contact d'une manière qui dépend de la formation d'ADN simple brin à la cassure, et d'un complexe appelé le "clamp 9-1-1". Ces contacts locaux sont indépendants de la cohésine, de la recombinase Rad51 et de l'activation du point (Graphie) de contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...).



Modèle de régulation par les cohésines de la recherche d'identité au cours de la recombinaison homologue. Les matrices orangées représentent les fréquences de contacts entre paires de segments d'ADN le long d'un bras chromosomique (en abscisse). Les couleurs vont du sombre au clair, reflétant des fréquences de contact décroissantes.

A gauche: segments sans cassure, la distribution des contacts est relativement homogène entre toutes les paires de segments d'ADN, reflétant une organisation peu structurée.

A droite: l'introduction d'une cassure (DSB) perturbe fortement les contacts localement, perturbations qui s'accompagnent également de changements globaux correspondant à la formation de boucle. La présence de dommages bloque la progression des cellules en métaphase. A ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe...), le génome est structuré en série de boucles de cohésines. La progression de la cohésine est bloquée par la DSB, séquestrant alors les extrémités de la cassure à la base de la boucle. Ce mécanisme, associé à l'individualisation des chromosomes, favorise la recherche de séquences voisines, au détriment des séquences présentes sur les autres chromosomes, limitant probablement l'apparition de grands réarrangements chromosomiques.

© Hélène Bordelet, Aurèle Piazza, Romain Koszul.

Cette organisation influence-t-elle la réparation de la cassure ? Et si oui, comment ? Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) d'abord, la progression de la cohésine sur l'ADN est bloquée au niveau de la cassure, qui se retrouve alors à la base d'une boucle de chromatine (le phénomène a été récemment observé dans une cassure induite sur un chromosome de mammifère). Ici, l'étude montre que ce blocage est induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de...) par le complexe 9-1-1, et que cette séquestration concentre la recherche d' identité sur les séquences adjacentes avec une efficacité qui dépend de la taille des boucles de chromatine, limitant donc la recherche de séquences sur les autres chromosomes. A plus grande échelle (La grande échelle, aussi appelée échelle aérienne ou auto échelle, est un...), l'individualisation et la compaction des chromosomes par les cohésines favorisent également la recherche d'identité au voisinage (La notion de voisinage correspond à une approche axiomatique équivalente à celle de la...) immédiat, au détriment des séquences présentes sur les autres chromosomes.

Cette régulation de la recherche d'homologie par la structuration des chromosomes favorise une réparation à proximité des cassures. Il est probable que cette régulation de la recombinaison homologue contribue à limiter la formation de réarrangements importants et potentiellement pathogéniques des chromosomes tels que des translocations interchromosomiques, garantissant ainsi l'intégrité génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...).

Pour en savoir plus:
Cohesin regulates homology search during recombinational DNA repair.
Aurèle Piazza, Hélène Bordelet, Agnès Dumont, Agnès Thierry, Jérôme Savocco, Fabien Girard, and Romain Koszul.
Nature Cell Biology. 8 novembre 2021. https://doi.org/10.1038/s41556-021-00783-x

Laboratoires:
- Unité Régulation spatiale des génomes (Institut Pasteur/CNRS) - 75015 Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région...), France.
- Laboratoire de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) et Modélisation de la Cellule (Université de Lyon/ENS de Lyon/Université Claude Bernard/CNRS/Inserm)
46, allée d'Italie. 69354- Lyon Cedex 7, France.

Contacts:
- Romain Koszul - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) au Département génomes et génétique de l'Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui...) - romain.koszul at pasteur.fr
- Aurèle Piazza - Chercheur CNRS au Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule (Université de Lyon/ENS de Lyon/Université Claude Bernard/CNRS/Inserm) - aurele.piazza at ens-lyon.fr
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