Le diabète de type 2 ne serait pas qu'une histoire d'insuline
Publié par Isabelle le 25/09/2019 à 14:00
Source: Université de Genève
En démontrant que le foie peut produire du glucose de manière autonome, des chercheurs de l'UNIGE expliquent comment le diabète de type 2 peut se développer chez les personnes en surpoids même sans résistance à l'insuline.

Mitochondries de cellules du foie en microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La...) électronique. A gauche, chez des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi...) normales, les mitochondries ont une forme allongée. A droite, chez des souris sans la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) OPA1, les mitochondries ont une forme altérée globulaire. © UNIGE

En Suisse, plus de 400'000 personnes souffrent de diabète de type 2 (Cet article traite du « diabète de type 2 », une forme de diabète sucré. Mais il existe d'autres diabètes : voir la page d'homonymie Diabète .), un trouble métabolique grave en augmentation constante. L'obésité (L'obésité est l'état d'une personne, ou d'un animal, souffrant d'une hypertrophie de la masse adipeuse, qui se traduit par un excès de...), en favorisant le développement d'une résistance à l'insuline - l'une des hormones régulant le taux de sucre (Ce que l'on nomme habituellement le sucre est, dès 1406, une "substance de saveur douce extraite de la canne à sucre" (Chrétien de Troyes, Le Chevalier au lion). Il est majoritairement formé d'un composé nommé...) dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte...) - en constitue un facteur de risque (En gestion des risques, un facteur de risque est une source de risque qui est classée en risques inhérents génériques probables dans le but de faciliter l'évaluation ou l'atténuation des risques.) important. Cependant, le déséquilibre insulinique pourrait ne pas être l'unique cause de l'apparition du diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien dia-baïno, qui signifie...). En effet, des chercheurs de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) de Genève (UNIGE) ont mis en évidence un autre mécanisme: le foie aurait la capacité de produire une quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou...) importante de glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) hors de tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux...) hormonal. Chez les patients souffrant d'un excès de graisse (La graisse est un corps gras se présentant à l'état solide à température ordinaire. Le terme s'oppose aux huiles qui se présentent sous forme liquide....) dans le foie, cette surproduction de glucose pourrait être à l'origine d'un diabète de type 2, et ce indépendamment des circuits hormonaux. Ces résultats, publiés de la revue Journal of Biological Chemistry, mettent en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde...) une relecture inédite de l'origine du diabète chez les patients en surpoids (Le surpoids est l'état d'une personne présentant une corpulence considérée comme légèrement plus importante que la normale ou la moyenne dans une société donnée. Elle...).

Le taux de sucre dans le sang est principalement régulé par deux hormones antagonistes: l'insuline qui baisse le taux de sucre et le glucagon qui au contraire l'augmente. Le foie joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle essentiel dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de la glycémie (La glycémie (du grec glukus = doux et haima = sang) désigne la concentration de glucose dans le sang ou plus exactement dans le plasma.) en produisant et redistribuant le glucose, sous l'influence de ces deux hormones. Les personnes en surpoids font ainsi face à deux menaces: d'une part le risque de développer une résistance à l'insuline, annonciatrice de diabète de type 2, et d'autre part une accumulation de graisse dans les cellules du foie, appelée syndrome (Un syndrome est un ensemble de signes cliniques et de symptômes qu'un patient est susceptible de présenter lors de certaines maladies, ou bien dans des...) du "foie gras". Cette accumulation de lipides induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) une altération de la morphologie et de la structure des mitochondries, les centrales énergétiques des cellules.

"Ces altérations ont-elles un effet sur le fonctionnement des mitochondries ? Y aurait-t-il un lien entre les mitochondries des cellules du foie, l'obésité et le diabète ? Pour le savoir, nous nous sommes concentrés sur une protéine appelée OPA1 qui, sous une forme dite "ongue", autrement dit non dégradée, a pour fonction de maintenir la structure des mitochondries", explique Pierre Maechler, professeur au Département de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le rôle, le fonctionnement et l'organisation mécanique,...) cellulaire et de métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné, qui fait...) et au Centre facultaire du diabète de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et cherchant à restaurer...) de l'UNIGE, qui a dirigé ces travaux.

Pas de production de glucose sans la protéine OPA1

Les scientifiques ont inactivé la fonction d'OPA1 chez des souris pour pouvoir décortiquer le rôle exact des mitochondries. "Le foie des souris dépourvues de la forme longue d'OPA1 perd sa capacité à produire du sucre en seulement quelques semaines", constate Lingzi Li, doctorante dans le laboratoire du Professeur Maechler et première auteure de cette étude. "Les mitochondries des cellules du foie présentent alors une morphologie altérée, ce qui confirme leur importance dans le métabolisme du sucre."

Une découverte inattendue sur le foie

Pour affiner leur analyse, Pierre Maechler et ses collègues ont réintroduit la protéine OPA1 fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a été étendu,...) chez les souris où elle avait précédemment été supprimée. "Les mitochondries ont retrouvé leur morphologie normale, mais pas leur activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.)", constatent les scientifiques. "Dans ce domaine également, la forme ne dicte pas la fonction ! Il ne suffit pas que la mitochondrie apparaisse normale pour qu'elle fonctionne correctement."

Le plus étonnant restait à venir. "En observant les contrôles, c'est-à-dire les souris saines chez lesquelles OPA1 avait été introduite dans sa forme longue, nous avons découvert qu'ainsi équipées de "super-mitochondries", elles fabriquaient plus de glucose que nécessaire et leur foie produisait du sucre sans aucun appel hormonal", s'enthousiasme Pierre Maechler. Cette étude ébranle donc le principe que l'on pensait bien établi selon lequel la production de glucose par le foie dépend nécessairement d'un stimulus externe.

C'est en effet la première fois que l'on observe une production de glucose par le foie indépendamment d'un signal externe, en particulier hormonal. Cette découverte pourrait expliquer l'apparition de diabète de type 2 observées chez des patients atteints du syndrome du "foie gras", en dehors de tout déséquilibre insulinique apparent. Pour confirmer cette piste, les chercheurs de l'UNIGE envisagent maintenant de modifier la morphologie des mitochondries de cellules du foie chez des souris en surpoids, afin de vérifier si cette surproduction de glucose peut déclencher un taux de sucre anormalement élevé dans le sang et donc un diabète.

Contact chercheur:
Pierre Maechler - Professeur ordinaire, Département de physiologie cellulaire et métabolisme & Centre facultaire du diabète - Faculté de médecine - Pierre.Maechler at unige.ch

Cette recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) est publiée dans le Journal of Biological Chemistry - DOI: 10.1074/jbc.RA119.007601
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