Mécanismes de fonctionnement du transporteur de l'acide gras essentiel oméga-3 humain

Publié par Isabelle le 20/06/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB
© Nicolas Reyes, Maria Martinez-Molledo
Le transporteur de la super-famille des facilitateurs majeurs MFSD2A a deux fonctions importantes dans le corps humain: il est la principale voie d'absorption des acides gras essentiels oméga-3 (Le groupe d'acides gras oméga-3, notés également ω3 (ou encore n-3), sont des...) dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite...), et le récepteur cellulaire de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) membranaire fusogène syncytine-2 qui médient la fusion (En physique et en métallurgie, la fusion est le passage d'un corps de l'état solide vers l'état...) cellulaire pendant le développement du placenta (Le placenta est un organe unique qui connecte physiquement et biologiquement l'embryon en...). Les scientifiques ont déterminé la première structure 3D du complexe humain MFSD2A-SYNC2 révélant des aspects-clés du fonctionnement et des mécanismes pharmacologiques de MFSD2A. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.

Le système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des...) central (SNC) nécessite l'absorption ( En optique, l'absorption se réfère au processus par lequel l'énergie d'un photon est prise...) d'acides gras oméga-3 essentiels sous forme de lysophospholipides pour un développement et une fonction cognitive normaux, ce qui est réalisé par le transporteur (Un transporteur dirige une entreprise commerciale spécialisée dans le transport de...) MFSD2A de la superfamille des facilitateurs majeurs. Ce transporteur est enrichi au niveau de la barrière hémato-encéphalique (La barrière hémato-encéphalique, ou hémo-encéphalique, est une...) (BHE), une barrière cellulaire spécialisée et sélective qui contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) l'échange de facteurs trophiques avec le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le...) et protège le cerveau de l'invasion pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια !...). En particulier, l'absorption des lipides par MFSD2A est essentielle pour maintenir de faibles taux de transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus...) de solutés à travers la BHE, via la répression du trafic de vésicules à travers l'endothélium, connue sous le nom de transcytose. Pour cette raison, la MFSD2A est apparue comme un point (Graphie) potentiel d'intervention pharmacologique pour faciliter l'administration de médicaments thérapeutiques dans le SNC. Cependant, le mécanisme de transport de la MFSD2A reste incomplètement compris, et aucun inhibiteur sélectif de la MFSD2A permettant de contrôler la perméabilité de la BHE n'a été signalé.

MFSD2A joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les...) une deuxième fonction importante dans la physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et...) humaine, en tant que récepteur de la protéine d'enveloppe dérivée (La dérivée d'une fonction est le moyen de déterminer combien cette fonction varie quand la...) des rétrovirus, la syncytine 2 (SYNC2), et les complexes MFSD2A-SYNC2 servent (Servent est la contraction du mot serveur et client.) de médiateurs à la fusion cellule-cellule et à la formation de l'interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface...) materno-foetale dans le placenta. Il est intéressant de noter que SYNC2 partage le mécanisme de fusion membranaire avec les rétrovirus humains existants, comme le SARS-CoV-2 et le VIH. En fait, SYNC2 est codé par un ancien gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) viral qui a été intégré dans le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) des simiens il y a plus de 40 millions d'années. Par conséquent, les humains utilisent une machinerie de fusion médiée par un récepteur provenant d'un ancien virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise...) pour le développement du placenta, mais ses mécanismes de reconnaissance des récepteurs restent inconnus.

Les scientifiques présentent la première détermination de la structure d'une protéine rétrovirale endogène humaine (SYNC2) en complexe avec son récepteur cellulaire (MFSD2A), révélant un mécanisme de reconnaissance du récepteur qui a été préservé pendant des millions d'années. De plus, la structure de MFSD2A permet une cartographie (La cartographie désigne la réalisation et l'étude des cartes géographiques. Le...) directe des mutations qui provoquent la microencéphalie et les déficiences intellectuelles chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo...), et montre le transporteur dans un état intermédiaire important et insaisissable de son cycle de transport. Une comparaison de cet état conformationnel avec les structures rapportées des orthologues vertébrés (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa...) de mfsd2a révèle un mécanisme moléculaire unique pour l'absorption des acides gras oméga-3 dans le cerveau. Ce mécanisme, appelé "rock-and-swing", permet l'occlusion et la translocation du substrat lipidique volumineux dans le noyau du transporteur, et représente probablement un mécanisme de transport lipidique conservé dans tous les règnes de la vie (La vie est le nom donné :).

Une analyse structurelle plus poussée (En aérodynamique, la poussée est la force exercée par le déplacement de l'air...) du complexe MFSD2A-SYNC2 suggère que la liaison à SYNC2 pourrait empêcher d'importants changements de conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent....) de MFSD2A. Sur la base de cette observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les...) structurelle, les chercheurs ont mis au point un fragment soluble de SYNC2 qui inhibe complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou...) le transport des lipides par MFSD2A. Ce fragment constitue la première molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) de sa catégorie ayant le potentiel pharmacologique d'augmenter transitoirement la transcytose de la BHE et de faciliter l'administration de macromolécules thérapeutiques (par exemple, des anticorps) dans le SNC.


© Nicolas Reyes, Maria Martinez-MolledoFigure: Classes 2D représentatives et carte cryo-EM 3D raffinée du complexe 1:1 MFSD2A:SYNC2SU. Les densités correspondant respectivement à MFSD2A (orange), SYNC2SU (vert) et aux molécules de lipides/détergents (gris) sont indiquées.

Pour en savoir plus:
Structural insights into lysophospholipid brain uptake mechanism and its inhibition by syncytin 2
Maria Martinez-Molledo, Emmanuel Nji & Nicolas Reyes.
Nature Structural & Molecular Biology 16 juin 2022 https://doi.org/10.1038/s41594-022-00786-8

Laboratoire:
Laboratoire de microbiologie (La microbiologie est une sous-discipline de la biologie basée sur l'étude des...) fondamentale (En musique, le mot fondamentale peut renvoyer à plusieurs sens.) et pathogénicité (MFP) - (CNRS/Université de Bordeaux) 146, Rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) Léo Saignat. 33076 Bordeaux Cedex.

Contact:
Nicolas Reyes - DR2 CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) - nicolas.reyes at u-bordeaux.fr
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